Режим III химиотерапии при лечении туберкулеза

Режим III химиотерапии назначают больным с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких при отсутствии бактериовыделения. В основном это больные с очаговым , ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами .

В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид , рифампицин , пиразинамид и этамбутол . Введение в режим химиотерапии 4-м препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной устойчивостью микобактерий туберкулеза к стрептомицину . Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 мес (60 доз). Если получены сведения о наличии бактериовыделения, а данных лекарственной чувствительности возбудителя еще нет, лечение продолжают даже если продолжительность интенсивной фазы превысит 2 мес (60 доз).

При отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продлена еще на 1 мес (30 доз). Дальнейшая тактика лечения определяется динамикой процесса в легких и данными микробиологического исследования.

Показанием для перехода к фазе продолжения лечения является выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес (120 доз) проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином, используя как ежедневный прием препаратов, так и интермиттирующий режим . Другой вариант — применение изониазида и этамбутола в течение 6 мес.

К этой группе больных также относят пациентов, у которых выявлены ограниченные изменения в легких сомнительной активности. При отсутствии клинико-рентгенологической динамики после окончания интенсивной фазы лечения процесс расценивают как неактивный и лечение прекращают. При положительной рентгенологической динамике процесс расценивают как активный, и больных переводят в фазу продолжения лечения. Общая продолжительность курса составляет 6-8 мес.

При появлении неустранимых побочных реакций токсического характера на изониазид или рифампицин , но при сохранении к ним чувствительности микобактерий туберкулеза возможна замена препаратов. Заменять препарат можно только на его аналог, а не на другой резервный противотуберкулезный препарат . Так, изониазид можно заменять феназидом , фтивазидом или метазидом , а рифампицин — рифабутином . В случае появления неустранимых аллергических реакций замена на аналоги не показана, и препараты данной группы исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид или рифампицин заменяют двумя резервными препаратами.

Следует отметить, что при проведении химиотерапии режима I , режима IIа , режима IIб и режима III у больных туберкулезом легких обоснованным бывает использование комбинированных противотуберкулезных препаратов . Оптимальная комбинация основных противотуберкулезных препаратов в одной таблетке позволяет проводить строго контролируемую химиотерапию, что является приоритетом при лечении больных туберкулезом.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему: Эффективность интенсивной химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом

Оглавление диссертации Черных, Наталья Александровна :: 2004 :: Москва

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современная тактика химиотерапии туберкулеза легких.

1.2. Особенности клиники и химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом.

1.3. Побочные реакции и переносимость противотуберкулезной химиотерапии больными сахарным диабетом.

Глава 2. Характеристика клинических наблюдений, методы исследования и химиотерапия.38

Глава 3. Оценка возможности проведения интенсивной химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом.57

Глава 4. Эффективность интенсивного этапа химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом.77

Глава 5. Побочные реакции на интенсивном этапе химиотерапии туберкулеза легких у больных с сопутствующим сахарным диабетом.110

Введение диссертации по теме «Фтизиатрия», Черных, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность исследования. В настоящее время в России и во всем мире отмечается рост заболеваемости туберкулезом (А.Г. Хоменко, 1994, 1996). Среди впервые выявленных больных туберкулезом легких неуклонно возрастает число лиц с сопутствующей патологией, прежде всего с сахарным диабетом. Это связано с отмечающимся во многих странах веб большим распространением обоих этих заболеваний и их сочетаний (С.И. Ковалева, 1979; Т.Ф. Смурова, 1986; А.А. Волошин, 1989; А.Г. Хоменко, 1995; М.А. Карачунский, 1996; И.В. Богадельникова, МИ. Перельман, 1997; Т.А. Худушина, В.В. Пунга и соавт., 1997; М.И. Балаболкин, 1998; В.Ю. Мишин, 1998; В.И. Литвинов и соавт., 2000; Mc.Devitt Н., 1997). Известно, что люди, страдающие сахарным диабетом, заболевают туберкулезом легких в 4-11 раз чаще здоровых, что связано с эндокринными и иммунными нарушениями (Т.Ф. Смурова, 1977; Б.П. Ященко и соавт., 1991). С другой стороны, больные туберкулезом также являются группой риска развития сахарного диабета. Различные формы его у больных активным и неактивным туберкулезом встречаются в 3-5 раз чаще, чем среди остального населения (B.C. Коровкин и соавт., 1985; М.А. Карачунский, 1990; Н.Р. Бегларян 1992, Kim S.J., 1995).

В отношении пациентов с подобной сочетанной патологией давно сложилось мнение о невозможности проведения интенсивной химиотерапии и недопустимости сокращения ее сроков (К.Я. Келеберда, 1966; С.И. Ковалева, 1979; Т.Ф. Смурова и соавт., 1985 и др.). Это связывалось с высокой частотой побочных реакций и непереносимостью противотуберкулезных препаратов, обусловленных характерными для сахарного диабета изменениями печени и распространенными поражениями сосудов почек, мозга и многих других органов (Т.Ф. Смурова, 1987; М.М. Алтунина, 1995; И.Л. Егорова, 1999 и др.). Традиционная тактика осторожной щадящей и индивидуально подбираемой химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом существенно отличается от современной концепции стандартной химиотерапии туберкулеза, сформулированной ВОЗ. Эти режимы химиотерапии хорошо зарекомендовали себя при лечении туберкулеза у пациентов без сопутствующего сахарного диабета (И. А. Васильева, 1997). Однако возможность их использования, их эффективность, а также переносимость больными с сочетанной патологией остаются невыясненными. Поэтому изучение показаний к их проведению, их эффективности и переносимости у больных сахарным диабетом I и II типа является актуальной проблемой фтизиатрии, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования заключается в изучении эффективности и переносимости интенсивного этапа химиотерапии по стандартным режимам ВОЗ при лечении впервые выявленного туберкулеза легких у больных сахарным диабетом I и И типов, а также в уточнении критериев, позволяющих проводить обоснованный выбор оптимальной тактики химиотерапии у больных с данной сочетанной патологией.

1. Изучить особенности клинической симптоматики впервые выявленного туберкулеза легких у больных разными типами сахарного диабета во взаимосвязи с переносимостью интенсивной химиотерапии.

2. Сопоставить эффективность стандартных и индивидуальных режимов химиотерапии на начальном этапе лечения туберкулеза легких у больных сахарным диабетом.

3. Изучить переносимость химиотерапии, частоту и характер побочных реакций на основные противотуберкулезные препараты, а также состояние компенсации сахарного диабета и сдвиги показателей функции печени при проведении интенсивного этапа химиотерапии.

4. Исследовать особенности клинико-лабораторных проявлений устранимых и неустранимых побочных реакций, развившихся на интенсивном этапе химиотерапии туберкулеза легких у больных разными типами сахарного диабета.

5. Уточнить критерии, позволяющие проводить обоснованный выбор оптимальной тактики химиотерапии у больных с данной сочетанной патологией.

В результате работы впервые во фтизиатрической практике:

— выявлены особенности клинической симптоматики туберкулеза легких у больных сахарным диабетом I и II типов при разной переносимости интенсивного этапа химиотерапии;

— изучена эффективность интенсивного этапа химиотерапии туберкулеза легких у больных разными типами сахарного диабета.

— изучена переносимость интенсивной стандартизованной химиотерапии, проведен анализ частоты и характера побочных реакций на этапе интенсивной химиотерапии туберкулеза легких у больных разными типами сахарного диабета.

— оценено влияние степени компенсации сахарного диабета на эффективность и переносимость стандартизованной химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

Интенсивная химиотерапия туберкулеза легких, проведенная по стандартной методике, рекомендованной ВОЗ, или в модифицированном варианте удовлетворительно переносится большинством (78,2%) больных сахарным диабетом.

Интенсивная химиотерапия при туберкулезе легких у больных сахарным диабетом I и П типа позволяет добиться более раннего и более частого прекращения бактериовыделения а также более быстрой и благоприятной динамики репаративных процессов в легких по сравнению с химиотерапией, проведенной по индивидуальным режимам.

Острое начало заболевания, выраженная туберкулезной интоксикация, компенсированный или субкомпенсированный сахарный диабет, выявленный менее 10 лет назад, не имеющий множественных осложнений при отсутствии патологии со стороны других органов и систем с наибольшей вероятностью позволяют прогнозировать удовлетворительную переносимость интенсивной химиотерапии. Напротив, незаметное малосимптомное начало заболевания, скудность клинических проявлений, декомпенсиро-ванный сахарный диабет, выявленный более 10 лет назад, с множественными осложнениями, а также наличие тяжелых патологических изменений со стороны других систем и перенесенные хирургические вмешательства позволяют предполагать неудовлетворительную переносимость стандартных режимов химиотерапии.

Уровень компенсации сахарного диабета непосредственно влияет на тип регрессии туберкулезного процесса и является одним из ведущих факторов, осложняющих проведение интенсивной химиотерапии туберкулеза легких у данной категории больных на начальном этапе лечения.

Неустранимые побочные реакции при проведении интенсивного этапа химиотерапии чаще всего возникают в течение первых 10 дней лечения. Этот период лечения требует особой настороженности для своевременного их выявления.

Установлено, что интенсивная химиотерапия по стандартной методике ВОЗ или в незначительно модифицированном варианте может назначаться большинству больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом.

Определены клинические критерии, позволяющие прогнозировать характер переносимости интенсивной химиотерапии у больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом.

Установлено, что интенсивная химиотерапия; проведенная на начальном этапе лечения туберкулеза у больных сахарным диабетом, позволяет существенно повысить эффективность лечения, что подтверждается результатами клинических, бактериологических и рентгенологических исследований.

Обоснованы необходимость и целесообразность наибольшей врачебной настороженности в течение первых десяти дней химиотерапии туберкулеза легких у больных сахарным диабетом I и II типа. Именно в этот срок возникает более половины всех неустранимых побочных реакций на фоне резкой декомпенсации сахарного диабета

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования нашли применение и внедрены в терапевтических и хирургических отделениях ЦНИИТ РАМН. Материалы диссертационного исследования используются в лекциях и на практических занятиях с аспирантами и ординаторами, проходящими обучение в ЦНИИТ РАМН, при проведении сертификационных курсов и курсов повышения квалификации в Учебном центре ЦНИИТ РАМН.

Апробация работы прошла 16 апреля 2004 года в ГУ ЦНИТ РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 6 тезисов конгрессов; принято в печать — 7.

Объем н структура диссертации.

Диссертация изложена на 209 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлены 63 таблицы и 16 рисунков. Биб

Смотрите так же:  Картинка как не заболеть гриппом

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез является причиной наибольшего числа летальных исходов, вызванных одним микроорганизмом. Новая эра в лечении туберкулеза началась в 1946 г. с началом применения стрептомицина, а в 1952 г. и 1970 г. — изониазида и рифампицина, соответственно. В настоящее время наибольшую проблему в химиотерапии туберкулеза представляют множественнорезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, осбенно к изониазиду и рифампицину.

Туберкулез могут вызывать два представителя семейства Mycobacteriaceae отряда Actinomycetales: M.tuberculosis и M.bovis. Кроме того, иногда упоминается M.africanum — микроорганизм, занимающий промежуточное положение между M.tuberculosis и M.bovis и в редких случаях являющийся причиной туберкулеза на африканском континенте. Вышеперечисленные микроорганизмы объединяют в комплекс M.tuberculosis, что фактически является синонимом M.tuberculosis, так как два других микроорганизма встречаются относительно редко.

Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.

Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.

Выбор режима терапии

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.

Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.

Схемы терапии

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е3). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H3R3, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом

H — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, E — этамбутол, S — стрептомицин, A — амикацин, P — протионамид, O — офлоксацин, H3R3 и т.д. — прием препаратов через день.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы основных противотуберкулезных препаратов

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

  • пациент с положительным результатом исследования мокроты— при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
  • пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты— при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
  • внелегочный туберкулез — когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
  • новый случай — пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
  • рецидив — пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
  • неудача при лечении — вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
  • излечение — для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
  • лечение после перерыва — возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
  • выполненный курс лечения — пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
  • перерыв — перерыв в лечении 2 мес и более;
  • хронический случай — пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволило говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес лечения применяют 4 основных препарата — изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или «бактерицидная фаза»), а в последующие 4 мес, как правило, 2 препарата — изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy — «DOT»). Так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 3.

Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

Для цитирования: Мишин В.Ю. Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями // РМЖ. 2003. №21. С. 1163

МГМСУ имени Н.А. Семашко

Х имиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [1,6,7,8,10].

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50–летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача – добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма [7,8,9]. Это подчеркивается в Концепции Национальной Российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [5,12].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения [7,8,9].

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

  • массивность самой микобактериальной популяции;
  • чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
  • способность отдельных особей к быстрому размножению;
  • уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
  • степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
  • способности препаратов действовать на вне– и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
  • переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов [2,7,8,9].

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственноустойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

По существующей классификации ВОЗ [6] микобактерии туберкулеза могут быть:

  • монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
  • полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
  • множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.
Смотрите так же:  Как вылечить острый насморк

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза [2,9,11].

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза – это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно–обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.

При лечении лекарственно–устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота – ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне– или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внеклеточных – в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно–кавернозный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 – к рифампицину на 100 миллионов и 1 – к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам [2,9,11].

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно–резистентных микробов – эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.

В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т.к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда – «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L–формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов) [9].

Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри– и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4–х) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно–обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения [1,5,9,11].

Начальная (или интенсивная) фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2–х месяцев и затем 2 препарата – изониазид и рифампицин в течение 4–х месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные микобактерии туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин–резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерии, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид–резистентные микобактерии. Рифампицин эффективно воздействует на персистирующие микобактерии, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение пиразинамида и этамбутола к комбинации изониазида и рифампицина создает условия усиления воздействия их на возбудителя и препятствует формированию резистентности микобактерий.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер [2,6,1].

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико–рентгенологической динамики заболевания.

Вторая фаза лечения – это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов [7,9,11].

Все выше перечисленное с учетом отечественного и за рубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в РФ [4].

Режим антибактериального лечения туберкулеза, то есть выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т.д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяется с учетом:

  • эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
  • характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
  • распространенности и тяжести специфического процесса;
  • лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4–я категориями химиотерапии [1,4,6,9,10,11].

Стандартные режимы химиотерапии, применяемые у больных различных категорий, представлены в таблице 1.

К 1–й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (более 2–х сегментов) и тяжело протекающими формами туберкулеза (диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4–х лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т.е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4–х категорий.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицин–резистентные микобактерии туберкулеза.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико–рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще на 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2–х должны быть резервными.

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из–за опасности монотерапии и формирования резистентности, т.к. только добавление 2–х и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Смотрите так же:  Сопли в детском саду

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 H Е).

Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.

При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6–ти месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9–ти месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9–12 месяцев.

При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.

При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4–й категории.

Ко 2–й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2–х месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5–ти основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).

Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико–рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2–х резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях приводятся в таблице 2.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.

У больных, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими МБТ с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные остро прогрессирующим туберкулезом, неадекватным лечением на предыдущих этапах с использованием 2–3 препаратов, перерывами в лечении) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возможно в интенсивную фазу в течение 3–х месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, состоящего из изониазида, рифампицина (рифабутина), пиразинамида, этамбутола канамицина (амикацина, капреомицина) и фторхинолона [3 H R(Rf) Z E + K(A Cap) Fq ] [1, 2].

При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4–й категории.

К 3–й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2–х сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.

В течение 2–х месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико–рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4–х месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.

К 4–й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно–резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно–кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.

Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5–ти химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) [6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)]. В этом плане из–за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.

При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК [6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)].

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико–рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.

Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3–х резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).

Общая длительность лечения больных 4–й категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.

В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.

При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 77 с.

2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивого туберкулеза легких. // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.

3. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. – 2001. – № 3. – С. 22–29.

4. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 3. С. 148–154.

5. Перельман М.И. О концепции Национальной Российской ппрограммы борьбы с туберкулезом. // Пробл. туб. – № 3. – 2000. – С. 51 – 55.

6. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.

7. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. – М. – 1970. – 400 с.

8. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. – М. – 1980. – 279 с.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Руководство для врачей. – М. – 1996. – 493 с.

10. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность. // Пробл. туб. – 1996. – № 3. – С. 2–6.

11. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. – 1998. – Том 6. – № 17. – С. 1138–1142.

12. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХ1 века. // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.