Оглавление:

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему: Профилактика ототоксического действия антибиотиков аминогликозидного ряда при лечении больных различными формами туберкулеза

Оглавление диссертации Малявина, Ульяна Станиславовна :: 2003 :: Москва

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нейросенсорная тугоухость: распространенность, причины, роль 9 специфической туберкулезной интоксикации.

1.2. Токсическое действие лекарственных препаратов на внутреннее ухо.

1.2.1. Виды ототоксических препаратов.

1.2.2. Антибиотики аминогликозидного ряда: история открытия 11 ототоксического эффекта, механизмы и пути его профилактики, роль аминогликозидов в клинической практике.

1.3. Обоснование использования кавинтона для профилактики ототоксического действия аминогликозидов.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ 29 ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования и лечения.

ГЛАВА 3. ВОЗДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ АМИНОГЛИКОЗИДНОГО 43 РЯДА НА СОСТОЯНИЕ СЛУХОВОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА.

3.1. Динамика слуховой функции при использовании антибиотиков аминогликозидного ряда в составе комплексной противотуберкулезной терапии у больных туберкулезом с нормальным слухом.

3.2. Динамика слуховой функции при использовании аминогликозидов в 57 составе комплексной противотуберкулезной терапии у больных туберкулезом с выявленной тугоухостью.

Глава 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАВИНТОНА 71 ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ АМИНОГЛИКОЗИДНОГО РЯДА ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ ЕГО В СХЕМУ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ.

4.1. Динамика слуховой функции при использовании кавинтона в комплексной противотуберкулезной терапии одновременно с антибиотиками аминогликозидного ряда для профилактики ототоксических осложнений у больных туберкулезом с нормальным слухом.

4.2. Динамика слуховой функции при использовании кавинтона в 79 комплексной противотуберкулезной терапии одновременно с антибиотиками аминогликозидного ряда для профилактики ототоксических осложнений у больных туберкулезом с выявленной тугоухостью.

4.3. Динамика слуховой функции у больных туберкулезом получавших 92 кавинтон для лечения токсической нейросенсорной тугоухости, возникшей на фоне использования антибиотиков аминогликозидного ряда.

Введение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Малявина, Ульяна Станиславовна, автореферат

Проблема тугоухости, по-прежнему, актуальна в медицинском и социальном плане, так как нередко ведет не только к значительному ухудшению качества жизни, но и служит причиной инвалидизации у целого ряда больных. Ведущее место среди типов тугоухости принадлежит нейросенсорной форме (70-90%), связанной с поражением звуковоспринимающего аппарата (Преображенский Н.А., Сагалович Б.М. 1980; Курилин И.А. и соавт., 1982; Рымша М.А., Хрякова Н.М., 1983 Таварткиладзе Г.А., Гвелесиани Т.Т., 1996; Shih L, 1994; Brookhouser P. Е., 1999). В последние годы, по данным мировой ! статистики, увеличилось число больных страдающих нейросенсорной тугоухостью: с 2-3% в 70-е годы XX века до 8-12% к началу XXI века (Овчинников Ю.М. и соавт. 1996; Чистякова и соавт. 1999; Weber Р.С., Klein J.А., 1999). В настоящее время нейросенсорная тугоухость все чаще встречается у лиц молодого и среднего работоспособного возраста.

Нейросенсорная тугоухость — полиэтиологическое заболевание (Темкин Я.С. 1960; Преображенский Н.А. 1980). Значительное место среди причин занимают поражения, обусловленные действием лекарственных веществ на внутреннее ухо (Тарасов Д.И., 1998; Гамов В.П., 1999; Catlin F.J., 1985; Wersall J, 1995; Borradori С, et al 1997; Sha SH, Schacht J, ^ 1997). Наиболее выраженными ототоксическими свойствами обладают антибиотики аминогликозидного ряда — стрептомицин, канамицин, амикацин, неомицин, гентамицин и др. (Эйвазов А.А., 1968; Богомильский Р.Д., 1975; Нечаева J1.A. 1976; Сагалович Б.М., 1982; Хаминарян P.M. и Дунавицер Б.И., 1983; Фисенко В.П., Гусейнов Н.М. 1993; Гамов В.П., 1999; Константинова Н.П., 2001; Wersall J, 1995; Rybak, L P., 1996; Sha SH, Schacht J, 1997; Nakagawa Т., 1998). Антибиотики-аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия, и поэтому по-прежнему, несмотря на наличие побочных эффектов, используются в клинической практике (Навашин С.М., Фомина И.П., 1982;

Ухин А.В. 1991; Furst G, Maurer J, Schlegel J, 1995). Эти антибиотики обладают не только ототоксическим, но и нефротоксическим действием, однако, по мнению, Jager de Р. и Altena van R. (2002), ототоксический эффект возникает раньше, чем нарушение выделительной функции почек. Наиболее широкое применение аминогликозиды нашли в клинике туберкулеза, что связано с их высокой бактерицидной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза (Шестерина М.В., Колесова Л.И., 1980; Хоменко и соавт., 1983; Иванов В.Н., 1992; Богадельникова И.В., Перельман М.И., 1997).

В последние годы отмечается повышение заболеваемости туберкулезом. Так, по ф данным ВОЗ, к 2000 году количество вновь выявленных случаев туберкулеза составило 90 млн. человек, при этом показатель смертности населения России от этого инфекционного заболевания в 2000 году составил 20,4 на 100 тыс. населения, что на 12,5% больше в сравнении с 1990 годом (Степашин Ю.Г., Степашина В.Н., Шемякин И.Г., 1999; Репик В.И., Чуканов Р.И., 2000; Шевченко Ю.Л., 2000; Перельман М.И., 2001). Ситуация значительно осложняется увеличением числа случаев туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза (МБТ), резистентными к стандартным схемам противотуберкулезной терапии (Голышевская В.И., 2001). На этом фоне антибиотики

аминогликозидного ряда вновь стали активно использоваться в клиническои практике, вследствие чего частота побочных эффектов, возникающих при их использовании, значительно возросла. Кроме того, современные схемы лечения туберкулеза предполагают длительное комбинированное применение противотуберкулезных средств, в том числе антибиотиков аминогликозидного ряда, что повышает риск развития ототоксических осложнений. (Мешанчук Н.С. 1981; Ухин А.В. 1991; Иванов В.Н. 1992; Хуан Альбина, Ли Райхман 1999; Каминская Г.О., 2001; Салина Т.Ю., Хурзик Л.Б., 2001). В связи с этим очевидна необходимость поиска’лекарственных средств способных предотвращать и\или устранять токсическое воздействие аминогликозидов на орган слуха.

Неоднократно предпринимались попытки использования различных лекарственных препаратов для лечения и профилактики развития токсической тугоухости на фоне приема аминогликозидов. Все проведенные к настоящему времени исследования в этом направлении можно условно разделить на две категории: воздействие на результат взаимодействия аминогликозидов с элементами внутреннего уха (Пигулевский Д.А., Плужников М.С., 1974; Ходыкина И.Ф., Качнов Г.Г., 1989; Хаминарян P.M., 1984; ф Пахомова О.Г., 1987; Атоманова Н.В., Ильинская Е.В., 1997; Дунавицер Б.И., Давтян М.М., 1987; Gr. Matz 1986; Aran JM, 1995; Nakagawa Т., Ymane H. Et al., 1998) и попытки вмешательства в процесс взаимодействия на более ранних этапах, т.е. еще до того как аминогликозиды уже оказали свое токсическое действие. В данном направлении в эксперименте получены положительные результаты (Гусейнов Н.М. 1993).

Последнее направление представляется наиболее перспективным, так как, по данным многих авторов (Темкин Я.С., 1957; Нечаева JI.A., 1976; Муравейская B.C., Ланцов А.А., 1971; Ухин А.В. 1991; Астахова А.В., 1997), воздействие, которое аминогликозиды ^ оказывают на элементы внутреннего уха необратимо.

Исходя из этого, целью нашей работы явилась разработка методов профилактики развития острой и прогрессирования хронической нейросенсорной тугоухости у больных различными формами туберкулеза на фоне комплексной противотуберкулезной терапии с использованием антибиотиков аминогликозидного ряда.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Установить частоту, динамику и характер развития нейросенсорной тугоухости при использовании антибиотиков аминогликозидного ряда у больных с различными формами туберкулеза;

2. Выяснить зависимость частоты ототоксических осложнений от формы и длительности заболевания туберкулезом, суммарной дозы аминогликозидного препарата и возраста больного;

3. Изучить возможности Кавинтона, как препарата-протектора, у больных получающих аминогликозиды в составе комплексной противотуберкулезной терапии.

4. Уточнить возможность медикаментозного предотвращения прогрессирования ототоксической нейросенсорной тугоухости при продолжении антибиотикотерапии ам иногл икозидам и;

Научная новизна и практическая значимость:

Впервые кавинтон использован с целью профилактики ототоксического действия антибиотиков аминогликозидного ряда у больных туберкулезом.

Результаты проведенной нами работы показывают целесообразность использования кавинтона одновременно с антибиотиками аминогликозидного ряда в составе комплексной противотуберкулезной терапии с целью профилактики ототоксических осложнений. Представлена возможность длительного использования аминогликозидов с меньшим риском развития ототоксических осложнений. Выделены группы риска среди больных туберкулезом для развития ототоксических осложнений на фоне использования антибиотиков-аминогликозидов. Подчеркнута необходимость аудиологического контроля у больных туберкулезом при лечении препаратами аминогликозидного ряда.

Антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, и их вклад в ЖНВЛП Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Захарочкина Е. Р.

Лечение туберкулеза проводят с целью ликвидации клинических признаков заболевания и стойкого заживления туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Захарочкина Е.Р.,

Antibiotics used in the treatment of tuberculosis and their role in the list of vem

Tuberculosis (from Lat. Tuberculum — «a small hump») is widespread around the world. It is caused by a variety of mycobacterial species (primarily, Mycobacterium tuberculosis). Lung lesions are among common comorbidities; other organs and systems are seldom affected.

Смотрите так же:  У щенка белые сопли

Текст научной работы на тему «Антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, и их вклад в ЖНВЛП»

российский и зарубежный рынки

при лечении туберкулеза,

Е.Р. ЗАХАРОЧКИНА, к. фарм. н., доцент, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

И ИХ ВКЛАД В ЖНВЛП

Туберкулез (от лат. tuberculum — «бугорок») широко распространен в мире. Его могут вызывать различные виды микобактерий (преимущественно Mycobacterium tuberculosis). При этом заболевании обычно развивается поражение легких, реже затрагиваются другие органы и системы.

Ключевые слова: туберкулез, противотуберкулезные препараты, антибиотики, противомикробные средства

Туберкулез является наиболее экономически и социально значимым заболеванием в России. В 2005-2012 гг. были достигнуты определенные успехи в борьбе с этим недугом. Произошло снижение: общей заболеваемости (на 6,7%) и заболеваемости постоянного населения (на 5,7%), частота рецидивов туберкулеза (на 4,5%), общая распространенность и распространенность туберкулеза с бактериовыделени-ем (на 6,1%), распространенность фиб-розно-кавернозного туберкулеза легких (на 29,4%), общая инвалидность по причине туберкулеза (на 9,0-36,4%), общая смертность (на 45,1%), смертность постоянного населения (на 44,2%); снижение доли туберкулеза в структуре смертности населения России от инфекционных и паразитарных заболеваний (с 82,8% в 2005 г. до 56,7% в 2012 г.), а также и другие успехи. Тем не менее актуальность этого заболевания для здравоохранения России не снижается. Это особенно видно на фоне все еще очень высокой заболеваемости туберкулезом 57,6:100 000 населения и увеличения частоты туберкулеза, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией. Так, в 2012 г. каждый десятый (10,7%) впервые выявленный и вставший на учет больной туберкулезом был также болен ВИЧ-инфекцией, а на конец года 9,0% больных туберкулезом имели ВИЧ-инфекцию. Помимо этого, в 2012 г. отмечен дальнейший рост множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis к противоту-

беркулезным препаратам (на 4,2% — с 34,2% до 37,5% среди больных туберкулезом органов дыхания, выделяющих возбудителя).

Все это обусловливает важность эффективной терапии туберкулеза и его осложнений, применения современных методов и препаратов или их комбинаций для снижения смертности больных от этого заболевания, а также распространенности лекарственно устойчивых M. tuberculosis. Лечение туберкулеза проводят с целью ликвидации клинических признаков заболевания и стойкого заживления туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных. При лечении применяют 4 основных подхода: химиотерапию, хирургическое лечение, патогене-

Keywords: tuberculosis, anti-tuberculosis drugs, antibiotics, antimicrobial drugs

Tuberculosis (from Lat. Tuberculum — «a small hump») is widespread around the world. It is caused by a variety of mycobacterial species (primarily, Mycobacterium tuberculosis). Lung lesions are among common comorbidities; other organs and systems are seldom affected. E.R. ZAKHAROCHKINA PhD in pharmaceutics, associate professor, First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov. ANTIBIOTICS USED IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS AND THEIR ROLE IN THE LIST OF VEM.

тическое лечение и коллапсотерапию. Несмотря на важность применяемых подходов, химиотерапия занимает основное место в лечении больных туберкулезом. По сути, химиотерапия туберкулеза является этиотропным лечением, проявляющим бактерицидный и бакте-риостатический эффекты. Накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, позволивший разработать основные принципы химиотерапии этого заболевания. Применяют две основные группы противотуберкулезных препаратов. Изони-азид, рифампицин, этамбутол, пирази-намид, стрептомицин составляют первую группу. Их называют основными, или препаратами первого ряда. Препараты этой группы применяют в основном для лечения больных, у которых туберкулез был выявлен впервые, при условии, что возбудитель чувствителен к данным препаратам. Другую группу — препараты второго ряда — называют резервными. К ним относят протионамид, этионамид, ри-фабутин, аминосалициловую кислоту, циклосерин, фторхинолоны: офлокса-цин, ломефлоксацин, левофлоксацин, канамицин, капреомицин. Применяют эти лекарственные средства в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам первого ряда или при их непереносимости. Учитывая утяжеление течения туберкулеза и рост лекарственной устойчивости M. Tuberculosis, обе группы препаратов следует рассматривать в качестве основных и необходимых. На эффективность терапии большое влияние оказывает лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. Основной фактор риска ее развития — неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное. Предотвратить ее возникновение можно при помощи одновременного назначения нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4).

«измерим ваш сахар быстро и качественно»: обзор рынка глюкометров

таблица Г ^ Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012-2013 гг. Антибиотики

Код АТХ Название группы согласно классификации (АТХ) Лекарственные средства

й0б Антибиотики и противомикробные средства, применяемые в дерматологии

D06C Антибиотики в комбинации с противомикробными средствами Диоксометилтетрагидропиримидин + сульфадиметоксин + тримекаин + хлорамфеникол

J Противомикробные препараты системного действия

Л01 Антибактериальные препараты системного действия

Л01АА Тетрациклины Доксициклин

Л01ВА Амфениколы Хлорамфеникол

Л01С Бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины

Л01СА Пенициллины широкого спектра действия Амоксициллин

Л01СЕ Пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам Бензатина бензилпенициллин

ЛОЮ Пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам Оксациллин

J01CR Комбинации пенициллинов, включая комбинации

с ингибиторами бета-лактамаз Амоксициллин + клавулановая кислота

ЛО^ Другие бета-лактамные антибактериальные препараты

ЛО^В Цефалоспорины 1-го поколения Цефазолин

ЛО^С Цефалоспорины 2-го поколения Цефуроксим

ЛО^ Цефалоспорины 3-го поколения Цефотаксим

ЛО^Е Цефалоспорины 4-го поколения Цефепим

ЛО^Н Карбапенемы Имипенем + циластатин

ЛО^ Макролиды, линкозамиды и стрептограмины

ЛО^А Макролиды Азитромицин

ЛО^ Линкозамиды Клиндамицин

ЛО^А Стрептомицины Стрептомицин

ЛО^В Другие аминогликозиды Амикацин

Л01Х Другие антибактериальные препараты

Л01ХА Антибиотики гликопептидной структуры Ванкомицин

102 Противогрибковые препараты системного действия

Л02А Противогрибковые препараты системного действия

Л02АА Антибиотики Амфотерицин В

Л04 Препараты, активные в отношении микобактерий

Л04А Противотуберкулезные препараты

Л04АВ Антибиотики Капреомицин

Л04АМ Комбинированные противотуберкулезные препараты Изониазид + пиразинамид + рифампицин

Изониазид + пиразинамид + рифампицин + этамбутол +

Изониазид + пиразинамид + рифампицин + этамбутол

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения

L01DB Антрациклины и родственные соединения Даунорубицин

россиискии и зарубежный рынки

таблица Г ^ Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012-2013 гг. Антибиотики

Код АТХ Название группы согласно классификации (АТХ) Лекарственные средства

L01DC Другие противоопухолевые антибиотики Блеомицин

S Органы чувств

S01 Офтальмологические препараты

S01A Противомикробные препараты

S01AA Антибиотики Тетрациклин

S02 Препараты для лечения заболеваний уха

S02A Противомикробные препараты

S02AA Противомикробные препараты Рифамицин

На начальной фазе лечения туберкулеза (интенсивная фаза) требуется подавить размножение и активный метаболизм M. tuberculosis. Для этого применяют противотуберкулезные препараты первого ряда. Ядро комбинации при этом составляют изониазид, рифампицин и пиразинамид.

Следует отметить, что активность изо-ниазида, рифампицина, протионамида, этамбутола, циклосерина и фторхино-лонов в отношении внутри- и внекле-точно расположенных M. tuberculosis одинакова. Аминогликозиды и капрео-мицин оказывают значительно меньшее бактериостатическое действие на внутриклеточные формы M. tuberculosis. Пиразинамид обладает относительно небольшой бактериостатической активностью, однако он усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в очаге казеоз-ного поражения.

Помимо монопрепаратов, при лечении туберкулеза применяют комбинированные формы: двух-, трех-, четырех- и пятиком-понентные лекарственные средства (например, рифампицин + изониазид, изониазид + этамбутол + [пиридоксин], рифам-пицин + изониазид + [пиридоксин], изо-ниазид + пиразинамид + [пиридоксин], рифампицин + изониазид + пиразина-мид, рифампицин + изониазид + пирази-намид + этамбутол + [пиридоксин], ломефлоксацин + протионамид + пира-зинамид+этамбутол + [пиридоксин], изо-ниазид + ломефлоксацин + пиразинамид + этамбутол + [пиридоксин]). По активности комбинированные препараты не уступают входящим в их состав компонентам,

применяемым по отдельности. В случае назначения комбинированных лекарственных средств проще контролировать их применение, снижается риск передозировки отдельными компонентами. Кроме того, применение таких препаратов удобно при химиопрофилактике туберкулеза. Однако использование препаратов снижает возможности комбинирования отдельных лекарственных средств при подборе индивидуальной терапии, в т. ч. при непереносимости некоторых компонентов. Наличие в комбинированных лекарственных средствах ломефлоксацина позволяет сделать терапию при прогрессирующем течении туберкулеза и при присоединении неспецифической флоры более эффективной.

• МЕСТО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СПИСКЕ ЖИЗНЕННО НЕОБХОДИМЫХ И ВАЖНЕЙШИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) утверждается Правительством Российской Федерации для государственного регулирования цен на лекарственные средства, направленного на повышение их доступности населению и лечебно-профилактическим учреждениям. Данный перечень формируется с учетом международной Анатомо-тера-певтической и химической классификации лекарственных средств — АТХ (англ. ATC — Anatomical Therapeutic Chemical classification system).

В 2012 г. был утвержден перечень ЖНВЛП для медицинского применения на 2012-2013 гг. (распоряжения Прави-

тельства РФ от 07.12.2011 №2199-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год» и от 30.07.2012 №1378-р). Перечень ЖНВЛП был сформирован с учетом пересмотра соответствующего перечня ВОЗ, утвержденного в марте 2011 г.

Перечень ЖНВЛП охватывает практически все виды медицинской помощи, предоставляемой гражданам РФ в рамках государственных гарантий. В таблице выборочно представлены антибиотики, входящие в перечень ЖНВЛП, в т. ч. и противотуберкулезные препараты. Как видно из представленных данных, только часть противотуберкулезных препаратов была включена в перечень ЖНВЛП в составе групп J04AB и J04AM по классификации ATX. Тем не менее это подчеркивает особую важность проблемы лечения туберкулеза на современном этапе развития РФ. ^

1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 №2199-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год».

2. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 06.07.2010 №1141-р «Об утверждении перечня стратегически значимых лекарственных средств».

3. Приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации от 15.09.2010 № 805н «Об утверждении минимального ассортимента лекарственных препаратов для медицинского применения, необходимых для оказания медицинской помощи»» (в ред. Приказа Минздравсоцразвития РФ от 26.04.2011 № 351н).

4. Фармакология / под ред. Р.Н. Аляутдина. 3-е изд., испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

Смотрите так же:  Катаболический синдром при онкологии

Противотуберкулезные антибиотики различных групп :: Описание группы лекарственных средств

В группу входят антибиотики, которые проявляют максимальную активность в отношении возбудителя Mycobacterium tuberculosis (палочки Коха). В настоящее время противотуберкулезные антибиотики разделены на 2 группы:
— препараты I ряда (стрептомицин, рифампицин), проявляющие высокую активность против палочки Коха;
— препараты II ряда (виомицин, циклосерин, капреомицин), имеющие среднюю степень эффективности на микобактерии туберкулеза.

Первым противотуберкулезным препаратом стал первый аминогликозидный антибиотик — стрептомицин, выделенный в 1943 году из культуры лучистого грибка Streptomyces globisporus streptomycini. С 1946 года стрептомицин активно и успешно используется для лечения туберкулеза и проказы. За это открытие американский ученый Зельман Ваксман, уроженец Украины, получил в 1952 году Нобелевскую премию. Второй препарат этого ряда — рифампицин — относится к классу ансамицинов, которые продуцируются лучистым грибком Streptomyces mediterranei. Природные ансамицины называются рифамицины. Путем изменения химической структуры был получен полусинтетический препарат — рифампицин.

Противотуберкулезные антибиотики I ряда имеют широкий спектр микробного действия. Стрептомицин действует бактерицидно. Рифампицин в терапевтических дозах действует бактериостатически, но, высокие дозировки этого препарата оказывают бактерицидное действие. Препараты нарушают синтез РНК, повреждают цитоплазматические мембраны микробных клеток. Эти препараты также активны против грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacillus anthracis), некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), действуют и на штаммы Brucella spp., Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis. Микобактерии туберкулеза очень быстро вырабатывают устойчивость к противотуберкулезным антибиотикам I ряда.

Противотуберкулезные препараты II ряда проявляют меньшую эффективность в отношении микобактерий туберкулеза, но, зато они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Первым из противотуберкулезных антибиотиков II ряда был выделен циклосерин из культур Streptomyces orchidaceus, Streptomyces garyphalus, Streptomyces lavendulus. Первые описания этого препарата сделала группа Kühl в 1955 году. Виомицин (флоримицин) получают из культур лучистых грибков Streptomyces floridae, Streptomyces pimiceus, Streptomyces vinaceus. Капремицин продуцируется грибками Streptomyces capreolus. По химическому строению эти препараты относятся к полипептидам. Являются антибиотиками широкого спектра антимикробного действия, действуют и на грамположительную и на грамотрицательную флору. Проявляют, в зависимости от концентрации, бактерицидный или бактериостатический эффекты. Микобактерии туберкулеза редко развивают резистентность к противотуберкулезным антибиотикам II ряда. Однако многие препараты II ряда являются более токсичными и имеют больше побочных эффектов.

Антибиотики этой группы применяют для лечения различных видов туберкулеза при его различной локализации (туберкулезном поражении гортани, трахеи, бронхов, кишечника, костей, суставов, мочевыводящих путей, кожи). Особенно эффективны они в незапущенных формах этой болезни. Хорошие результаты дает применение этих антибиотиков при туберкулезном менингите, который считался неизлечимым до открытия противотуберкулезных препаратов. Препараты более эффективно действуют на микобактерии, находящиеся в слизистых оболочках, слабее действуют на паренхимные органы, и не оказывают никакого влияния на палочки Коха, находящиеся в инкапсулированных кавернах с выраженной фиброзной стенкой. Это происходит из-за отсутствия в фиброзной ткани кровеносных сосудов, по которым препарат мог бы дойти до места поражения.

Наряду с циклосерином, виомицином и капреомицином, которые применяются для лечения туберкулеза всех форм и локализаций, в качестве препаратов II ряда используются также: антибиотики-аминогликозиды (канамицин, амикацин), антибиотики-макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин). Фторхинолоны применяют при лекарственно-резистентном остро прогрессирующем туберкулезе, макролиды — назначают при туберкулезе, вызванном атипичными микобактериями.

Для полного излечения незапущенных форм туберкулеза препараты непрерывно принимают в течение 6, 9 или 12 месяцев. Для лечения хронических форм болезни требуется непрерывный прием противотуберкулезных препаратов 12, 18 или 24 месяца. Лечение начинают с препаратов I ряда. После того, как начнет появляться лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, переходят на лечение препаратами II ряда. Для преодоления резистентности микобактерий и обеспечения более эффективного туберкулостатического действия, лечение начинают с одновременного приема нескольких противотуберкулезных препаратов, имеющих разное химическое строение. Это позволяет, действуя на разные процессы жизнедеятельности микобактерий, привести к более эффективному ограничению их размножения и скорейшей гибели.

Противотуберкулезные антибиотики нейро- и нефротоксичны, вызывают аллергические реакции в виде сыпи, покраснений, лихорадки. Кроме того, возможны: диспепсия, дисбактериоз, тошнота, рвота, аритмия и т. д. Стрептомицин вызывает нарушения слуха и вестибулярного препарата.

Антибиотики против туберкулёза. История

19 октября 1943 года был выделен стрептомицин — первое эффективное лекарство от туберкулёза.

Зельман Ваксман (1888-1973)

Не прошло и 10 лет, как эту победу вознаградили Нобелевской премией – но присудили её не тому, кто получил антибиотик, и не тому, кто начал им лечить.

Золман из Одессы

Лауреат этой премии не был ни врачом, ни физиологом. Он был воплощением американской мечты. Зельман Ваксман, эмигрант, сошедший с парохода без копейки в кармане, стал богат и знаменит на весь мир.

Зельманом он тоже стал в Америке. На родине, в местечке Новая Прилука под Винницей, его звали Золман Яковлевич. Уехал он из Российской империи в 1910 году. Не от погромов уезжал, и не от охранки, а оттого, что после смерти матери не желал смотреть на родные места.

Случилось всё скоропостижно. 20-летний Золман жил в Одессе с компанией весёлых друзей-земляков, готовился поступать в университет. Все они были влюблены в красавицу Машу, каждый сделал ей предложение. И вдруг телеграмма: матери очень плохо. Земский доктор диагностировал кишечную непроходимость. Нужен хирургический стационар. Была ужасная ночь в поезде до Киева, где врачи оперировать отказались – слишком поздно привезли, и вообще это неизлечимо. Две недели мать умирала в муках на глазах у Золмана. Похоронив её и поставив на могиле памятник, он сел в поезд, идущий за границу.

Удивительный мир бактерий

Поначалу жил в Нью-Джерси на ферме своих дальних родственников. Ваксман хотел стать врачом и подал документы в Колумбийский университет. Но если в Одессе ему было трудно поступить из-за квоты на инородцев, то здесь просто не хватало денег. Бесплатно жить на ферме и учиться Ваксман мог только в расположенном поблизости Ратгеровском сельскохозяйственном колледже. Там была специальность микробиология – сравнительно близко к медицине, что примиряло Зельмана с судьбой.

Мир бактерий оказался увлекательным. Внимание Ваксмана привлекли актиномицеты, лучистые грибки, как их называли. Это бактерии, внешне похожие на нити грибницы, отчего их поначалу считали микроскопическими грибами. Самые живучие бактерии почвы: когда случается засуха или отравление гумуса, актиномицеты умирают последними. Логично было предположить, что у них есть оружие против других микробов, которым они побеждают в борьбе за существование, когда места под солнцем перестаёт хватать на всех. Это оружие Ваксман назвал словом «антибиотики».

Никто до него не систематизировал актиномицеты, огромное количество организмов вовсе не имели названий. Ваксман давал имена, чувствуя себя праотцом Адамом, который некогда нарекал животных и растения. Один из открытых им родов «лучистых грибков» Зельман назвал по их виду «ожерелья-грибки», на латыни – Streptomyces. Выделенный из них антибиотик и есть стрептомицин.

Микроорганизм, продуцирующий стрептомицин. Фото, продемонстрированное Ваксманом на лекции в Москве 12 августа 1946 года

Известный, но бедный

Систематика почвенных бактерий дала Ваксману имя в науке. Он как профессор читал лекции в своём колледже, который стал университетом. Женился на старой знакомой, эмигрировавшей одновременно с ним. К 1924 году им уже хватало денег на билеты в Европу, и Ваксманы отправились навестить своих в Новой Прилуке.

Зрелище было печальное. Половина домов заброшена или в руинах, люди одеты в лохмотья, разговоры только о вещах и еде. Знакомые бросились к Ваксману, как дети к отцу, который навещает их в больнице. Рыдали, описывая свои несчастья, проклиная разруху, петлюровцев, белых, а пуще всего чека. Даже красавица Маша поблёкла – плакала и говорила то же, что и все. Общий возглас был: «Забери нас отсюда к себе!» Но как забрать? Зельман сам только зацепился в Америке, жил от зарплаты до зарплаты. Чтобы «забрать», нужно стать богатым. Случай представился не сразу.

Эра антибиотиков

Когда Ваксман вернулся в Америку, у него появился новый студент – француз Рене Дюбо. Именно он в 1939 году выделил из почвенных бактерий первый антибиотик. Поскольку это вещество убивало грамположительные бактерии, окрашивавшиеся по способу, предложенному Гансом Кристианом Грамом, Дюбо назвал его «грамицидин», «убийца по Граму». Грамицидин помогал заживлению ран, инфицированных грамположительными бактериями, однако был беспомощен против грамотрицательных. А это были губители рода человеческого, в том числе туберкулёзная палочка, отнимавшая 5 миллионов жизней ежегодно.

Дюбо открыл эру антибиотиков. По всему миру стали изучать антагонизм между почвенными бактериями и туберкулёзной палочкой. В Москве юный микробиолог Александра Кореняко обнаружила, что актиномицеты подавляют рост возбудителя туберкулёза. Ваксман понял: пора пускать в дело его коллекцию культур актиномицетов, самую большую в мире – 500 видов, собранных за 25 лет. Расходы по исследованию их свойств брала на себя фармацевтическая компания «Мерк», взамен требуя исключительные права на патент, если найдётся ценный организм.

Многие актиномицеты давали угнетавшие палочку Коха антибиотики, но эти антибиотики были ядовиты. Иногда казалось, что ничего не выйдет, пока студент Алберт Шатц не испробовал мазок, взятый из горла цыплёнка. Живший там стрептомицес давал вещество, убивавшее грамотрицательные бактерии, и не слишком ядовитое для мышей. Такой же стрептомицес нашли через несколько дней в сильно унавоженной почве. На агаре эта культура никакого антибиотика не вырабатывала. Шатц догадался ввести в питательную среду мясной бульон как замену навозу или слизистой цыплёнка – и получил в достаточном количестве стрептомицин.

Смотрите так же:  Как лечить у грудного ребенка насморк

Застрявшая машина

К нему сразу же проявили интерес ветеринар Уильям Фелдмен и терапевт Корвин Хиншоу, из клиники Мейо, самой передовой хирургической больницы США. Фелдмен заведовал у Мейо разведением подопытных животных. Однажды они с Хиншоу возвращались на попутной машине с какого-то совещания в другом городе. Пошёл сильный снег и машина застряла. Разговорились и решили вместе перепробовать все новые антибактериальные препараты, чтобы подобрать наконец лекарство от туберкулёза. Для этого была снята ферма, где разводили свинок, которым Фелдмен с Хиншоу кололи по очереди то культуру палочек Коха, то антибиотики.

Кристаллический стрептомицин. Фото из лаборатории Зельмана Ваксмана, 1944 год.

Начальство заметило их отлучки с работы, и велело прекратить эксперимент. Но двое продолжали – по ночам, в выходные и отпуска. Хиншоу всё время менялся с коллегами часами, чтобы вовремя добраться к своим свинкам. Он уже был под угрозой увольнения, когда получил от Мерка ваксмановский стрептомицин и начал с ним работать.

Стрептомицин – это серьёзно

Ещё до конца испытания стало ясно, что стрептомицин сметает грамотрицательные бактерии без остатка, с умеренным побочным действием. Фелдмен и Хиншоу приступили к лечению людей. Начали с цистита, после победы над ним спасли от туберкулёзного менингита маленькую девочку, и наконец 20 ноября 1944 года взялись за умиравшую от лёгочного туберкулёза 21-летнюю девушку Патрисию Томас, лежавшую в клиническом санатории. К апрелю 45-го наступило полное выздоровление.

Убедившись, что стрептомицин – это серьёзно, Ваксман решил пересмотреть контракт с фирмой «Мерк». Если отдать им исключительные права на патент, компания станет монополистом, антибиотик будет стоить дорого, а ведь большинство чахоточных – люди бедные. Оформив на себя и Шатца патент, Ваксман предложил Джорджу Мерку новую сделку – изобретатели отказываются от роялти (отчислений с продаж от компании), но могут продать права на стрептомицин и другим фирмам. Прикинув объёмы будущего производства, Мерк согласился, и по щедрости своей тайком от Шатца положил Ваксману особые роялти, за заслуги. Часть этих денег «отец антибиотиков» отдавал университету на исследования, а на остальные хотел «забрать» к себе земляков из Новой Прилуки.

В августе 1946 года он прилетел в Москву читать лекции о стрептомицине в Академии Наук. И узнал, что забирать ему некого: немцы уничтожили всё еврейское население местечка. В живых осталось только трое.

Смерть Оруэлла

Чтобы утешить Ваксмана, ему показали в нервном отделении клиники педиатрического института на Новокузнецкой 9-летнюю Ниночку – первую в СССР больную, спасённую от туберкулёзного менингита его стрептомицином. То был «мерковский» препарат, купленный за бешеные деньги на чёрном рынке. Ниночка выучила английское стихотворение и продекламировала его умилённому гостю. Ответных комплиментов она не слышала, потому что от побочного действия антибиотика совершенно оглохла.

Были новости и похуже: возбудитель туберкулёза научился переносить стрептомицин. Доктор Фелдмен заразился от больного такой резистентной формой. Это было весьма опасно. Например, одновременно с Фелдменом резистентную палочку заполучил писатель Джордж Оруэлл, который, несмотря на инъекции стрептомицина, умер, едва успев закончить свой роман «1984».

Помощь Фелдмену пришла с совершенно неожиданной стороны. В тот самый октябрь 43-го, когда Шатц получил стрептомицин, в шведском городе Мальмё химик Карл-Густав Росдаль синтезировал пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК). Идею подал работавший в Швеции датский врач Йёрген Леманн, уже знаменитый тем, что он инъекцией первого антикоагулянта впервые уничтожил послеоперационный тромб.

Тот, кто любит аспирин

Леманн прочитал, что туберкулёзная палочка очень любит аспирин, и получив его, потребляет вдвое больше кислорода. И подумал: раз микроб так охотно втягивает в себя аспирин (ацетилсалициловую кислоту), надо приделать к молекуле этой кислоты такое дополнение, чтобы наевшейся бактерии не поздоровилось. Леманн придумал, чем дополнить, и выяснилось, что никто на свете не умеет ПАСК синтезировать. Росдаль потому и взялся: его увлекала сложность задачи.

Когда он наконец в пять стадий «сварил» ПАСК, Леманн в своей больнице (клинике Гётеборгского университета) уже развёл целую стаю морских свинок для испытаний. Чтобы не заразить пациентов, животных разместили в самом дальнем конце коридора, длиннейшего больничного коридора в мире – 1600 метров. Леманн носился с работы в виварий и обратно на велосипеде.

Вдобавок от него ушла жена. Она страдала от недостатка внимания. То Йёрген месяцами испытывал антикоагулянт и говорил «вот закончу, поедем в отпуск», теперь ПАСК. Супруга забрала с собой старшего сына и оставила Леманну младшего. Чтобы всё успеть, он поселился в подсобке, разрываясь между стиркой, пациентами, готовкой и морскими свинками.

Но чудеса, которые творил ПАСК, искупали всё. 24-летнюю пациентку Сигрид Леманн вылечил от туберкулёза даже на месяц раньше, чем Фелдмен и Хиншоу спасли Патрисию. А главное открытие было, что против комбинации стрептомицина с ПАСК резистентности не возникало. Именно такое комбинированное лечение помогло Фелдмену.

Тем временем Шатц узнал про выплачиваемые Ваксману роялти и предъявил на них свои права в суде. В 1950 году стороны договорились в досудебном порядке, из 20-процентных отчислений Ваксману осталось 10%, Шатцу полагалось 3%, остальное поделили между Ратгеровским исследовательским центром и стипендиатами. Так Шатц вырвался из бедности, но приобрёл в научном мире репутацию сутяги. Он больше не мог найти работу в Штатах и уехал в Латинскую Америку.

Нобелевский скандал

В 1951 году Нобелевский комитет распространил среди лауреатов опросный лист, чтобы собрать имена номинантов на следующий год. Почти все упомянули авторов метода лечения туберкулёза: Ваксмана, Фелдмена, Хиншоу и Леманна.

В США прибыла делегация шведских академиков собирать информацию. Фелдмену и Хиншоу дали отвод их собственные руководители. По словам Хиншоу, его начальник сказал гостям, что эти двое самовольно бегают с работы на какую-то ферму, хотя им запрещено возиться с заразными свинками. И Нобелевская премия создаст им большие проблемы.

Остался ещё Леманн, которого Ваксман признавал достойным и даже послал ему поздравительную телеграмму. Нобелевский комитет часто упрекают в том, что «своим «скандинавам премии дают за любую мелочь, а здесь такое открытие! Но ректор Каролинского института, который присуждает премии по физиологии и медицине, из чистой зависти сказал коллегам «через мой труп!» Леманн всё же ожидал награды, и для него было неприятным сюрпризом, когда Нобелевский комитет объявил о награждении одного лишь Ваксмана «за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулёза».

Шатц написал личное письму шведскому королю Густаву VI, указывая, что он соавтор открытия, как написано в патенте. Король ответил, что не имеет права вмешиваться в дела Нобелевского комитета. Однако формулировку переделали. Когда 12 декабря 1952 года Зельман Ваксман предстал перед королём Швеции, ректор Каролинского института объявил, что премия присуждается «за изобретательные, систематические и успешные исследования микробов почвы, которые привели к открытию стрептомицина, первого антибиотического средства против туберкулёза».

Король, который с юных лет интересовался лечением туберкулёза, вступил с лауреатом в светскую беседу и среди прочего заметил, что «у нас в Швеции тоже создают новые лекарства от чахотки». Однако развивать эту тему не стал.

Йёргена Леманна на церемонию не пригласили. Встречи с ним Ваксман не искал. Поначалу Леманн переживал, шагал из угла в угол по комнате, ничего не мог делать. Новая жена говорила ему: «Ну напиши ты им в Стокгольм!» Но Йёрген решил всем назло не показывать обиды. В тот вечер, когда вручалась премия, Леманн пригласил к себе в гости лучшего друга. Они откупорили бутылку шампанского, выпили за здоровье Ваксмана, а потом сочинили о нём газетную статью, полную всяческих комплиментов.

Однако в учёном кругу история произвела тягостное впечатление на молодёжь. Новое поколение считало, что давать премию одному только руководителю – это приравнивать науку к военному делу, где вся слава достаётся полководцу. Такой порядок оправдан в армии. Он стимулирует офицеров стремиться к новым званиям. Но для учёных с их разделением труда это не работает.

Второе письмо королю

В конечном счёте премии стали присуждать не только теоретику – голове эксперимента – но и тому экспериментатору, который выполнил основную работу. Так вышло, например, с парами Сезар Мильштейн – Георг Кёлер (1984, премия за открытие моноклональных антител) и Андрей Гейм – Константин Новосёлов (2010, открытие графена).

Постарались загладить несправедливость и в отношении обиженных.

Когда клинику торакальной хирургии Каролинского института возглавил Оке Ханнгрен, в юности спасённый Леманном от туберкулёза (Оке буквально кормили пара-аминосалициловой кислотой), Леманн получил от института почётную медаль.

В Ратгерском университете по прошествии многих лет сочли, что достижения, равного получению стрептомицина, у них не было. Разыскали пенсионера Алберта Шатца и также наградили его почётной медалью.

Вообще Алберт Шатц пережил всех главных героев этой истории. Он даже застал времена, когда у Нобелевского комитета появился сайт в Интернете. И зайдя на страницу о премии 1952 года, с негодованием обнаружил, что под фотографией Ваксмана стоит первый вариант формулировки – «за открытие стрептомицина».

Шатц опять написал королю Швеции, теперь уже Карлу XVI Густаву, и просил заменить формулировку на сайте той, что провозглашалась во время церемонии вручения.