Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни

Владельцы патента RU 2424794:

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения врожденного гепатита С у детей первого года жизни. Способ включает введение виферона, при этом проводят непрерывное лечение в течение 12-18 месяцев. Также дополнительно вводят альгирем в виде сиропа ежедневно в дозе 5 мг/кг в сутки, разделенной на два приема после еды, и урсодеоксихолевую кислоту в суточной дозе 20 мг/кг, разделенной на два приема. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения врожденного гепатита С.

Изобретение относится к медицине. Изобретение может быть использовано педиатрами, инфекционистами, гастроэнтерологами в практике лечения врожденного гепатита С у детей первого года жизни, рожденных в группе риска по перинатальному контакту. Целью настоящей работы является разработка протокола лечения детей первого года жизни, имеющих клинико-лабораторные проявления врожденного атипичного гепатита С и высокий риск до 90% формирования хронического гепатита.

Стандартным препаратом выбора лечения врожденного и хронического гепатита С у детей является виферон из расчета суточная доза 3 млн ед на 1 м 2 поверхности тела ребенка, продолжительностью 6-9 месяцев, по схеме 10 дней ежедневно доза насыщения, затем 3 раза в неделю через день, если после достижения первичной ремиссии в течение 6 месяцев возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения вифероном продолжительностью 6 месяцев [Виферон. Руководство для врачей, 2006; Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А.Баранова и др., 2007; Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. В.Ф.Учайкин и др., 2003]. В протоколе лечения острых и хронических гепатитов В и С у детей есть рекомендация по применению препаратов урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) урсосана и урсофалька, доказан гепатопротективный, антифибротический, антиапоптотический эффект препарата [Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. А.Р.Рейзис, 2006]. УДХК препятствует также формированию стеатоза печени, обусловленному вирусом гепатита С, рекомендован в стандартной дозе 10-15 мг/кг в день после еды в 1-2 приема. Имеется опыт применения препарата римантадин у детей старше 7 лет при хроническом гепатите С, используемого в качестве противовирусного средства [Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. В.Ф.Учайкин, 2003]. В стандартной схеме лечения хронического гепатита В (ХГВ) у детей рекомендован ламивудин (зеффикс) из расчета 3 мг/кг в день, но не более 100 мг/сут, 1 раз в день в течение 12 месяцев [Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А.Баранова и др., 2007]. Однако апробация препарата зеффикс при лечении хронического гепатита В проведена только у детей старше 4-х лет [Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. В.Ф.Учайкин и др., 2003]. Многие гепатологи рекомендуют ламивудин в качестве перспективного этиотропного препарата при лечении ХГВ у детей, он применяется в форме таблеток, удобен для ежедневного приема, хорошо переносится, характеризуется минимальными побочными эффектами.

Заявляется способ лечения врожденного гепатита С у детей первого года жизни, включающий введение виферона, отличающийся тем, что проводят непрерывное лечение в течение 12-18 месяцев, при этом дополнительно вводят альгирем в виде сиропа ежедневно в дозе 5 мг/кг в сутки, разделенной на два приема после еды, и урсодеоксихолевую кислоту в суточной дозе 20 мг/кг, разделенной на два приема.

Заявленный способ лечения отличается от ближайших аналогов предложением применять комбинированную и непрерывную программу лечения продолжительностью от 12 до 18 месяцев у детей первого года жизни с гепатитом С, рожденных в группе риска по перинатальному контакту, имеющих высокий риск хронизации процесса до 90%, при отсутствии клинико-лабораторных признаков желтухи и тяжести заболевания, при атипичном варианте течения врожденного гепатита. В доказанном случае после проведения вирусологических и биохимических стандартов обследования при врожденном гепатите С виферон назначается в прежней дозе и по рекомендованной схеме, но является обоснованным тот опыт терапии, когда стандартный препарат интерферона, принимаемый через день, снижает вирусную нагрузку лишь в день приема и не действует на второй день рекомендуемой схемы, поэтому в протокол лечения необходимо включить второй противовирусный препарат альгирем (орвирем) в виде сиропа, где действующее вещество представлено римантадином, подавляющий репликацию вируса гепатита С ежедневно в дозировке 5 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема, после еды, продолжительностью 12 месяцев, третьим и обоснованным препаратом выбора является УДХК, которая апробирована в суточной дозе 20 мг/кг, поделенной на 2 приема, не менее 12 месяцев.

Эффективность заявленной технологии лечения врожденного гепатита С проверена многолетней практикой положительного ответа в процессе мониторинга за клинико-лабораторными показателями с подавлением репликации вируса при гепатите С в 90% случаев. При монотерапии вифероном выздоровление при гепатите С отмечалось лишь у 50% больных.

Случай 1. Родители девочки Н. обратились на прием гепатолога в возрасте 8 месяцев. Стало известно, что матери 39 лет, и она является хроническим носителем вируса С 1в генотипа, прослеживалось нарастание вирусной нагрузки в 2 раза во время беременности. Ребенок первый, желанный и поздний в семье. Девочка родилась доношенной с массой 3380 г., желтуха новорожденного длилась 7 дней. Учитывая перинатальный контакт и риск инфицирования, у ребенка регулярно брали кровь для определения уровня трансаминаз АЛТ и ACT, в возрасте 5,5 мес впервые регистрируется повышение их значений в 4,5 и 2,5 раза соответственно, выявлен холестаз без желтухи по уровню щелочной фосфатазы, увеличение размеров печени до +2,5+3,5 см. В протоколе лечения были использованы препараты карсил и липоевая кислота в качестве гепатопротекторов, без успеха. После проведения стандартного протокола обследования поставлен диагноз врожденный гепатит С атипичный острое течение, генотип 1в с умеренной вирусной нагрузкой. По прогнозам имеется высокая степень хронизации гепатита у ребенка, рожденного в группе риска по перинатальному контакту. После получения информированного согласия родителей назначается протокол противовирусной и антифибротической терапии по схеме: урсофальк 20 мг/кг в день в 2 приема 12 мес, виферон дозой 500 тыс.ед 2 раза с интервалом 12 часов, 10 дней ежедневно доза насыщения, затем через день на 6 мес, с коррекцией дозы по весу в последующем еще на 6 мес, сироп альгирема 5 мг/кг в день, в 2 приема продолжительностью 12 мес. Побочного действия препаратов не замечено, через 1,5 мес зафиксировано снижение уровня АЛТ до 2-х норм, а показателя ACT до нормы. С возраста 1 года и в течение 2-х лет отмечена стойкая нормализация трансаминаз, а вирус генотипа 1в перестал определяться через 5 мес от начала терапии. Комплексная противовирусная терапия позволила получить устойчивую биохимическую и вирусологическую ремиссию при врожденном гепатите С. Наблюдение после лечения в течение 3-х лет дает основание утверждать, что достигнута стойкая ремиссия.

Случай 2. Девочка М. поступила в отделение раннего возраста в 1 год 2 мес по направлению педиатра с диагнозом хронический гепатит С. Ребенок желанный, родилась доношенной с М 3250 г. У матери во время беременности случайно были выявлены антитела к гепатиту С, девочка отлучена от грудного вскармливания сразу после рождения, т.к. врачи предупредили о возможном риске инфицирования ребенка через грудное молоко, что является абсолютно неверным. В биохимическом анализе крови с возраста 3 мес были обнаружены повышенные показатели трансаминаз до 4-4,5 нормы, желтухи не отмечалось, печень увеличена на 2,5-3,0 см. Пациентке назначались желчегонные хофитол, ЛИВ 52, гепатопротекторы карсил, эссенциале. В возрасте 5,5 мес показатели трансаминаз нормализовались, а в 11 месяцев жизни ребенка при мониторинге биохимического анализа крови вновь произошло повышение уровня АЛТ и ACT до 2-3 норм. При обследовании выявлен генотип 3а, как у матери, по результатам пункционной биопсии печени описывается структура хронического гепатита, стеатоз, фиброз 1-2 степени, при минимальной активности воспаления. Отсутствие реально предложенной программы противовирусной терапии на первом году жизни ребенка способствовало формированию хронического гепатита С.

1. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А.Баранова, Н.Н.Володина, Г.А.Самсыгиной. — М., Литтерра. — Книга 2. — 2007.

2. Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Информационное письмо. А.Р.Рейзис, Н.В.Матанина, Т.С.Никитина и др. — Москва. — Рекламно-издательская группа «МегаПро». — 2006.

3. Виферон. Руководство для врачей. — Москва, 2006.

4. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко. — М., ООО «Издат. Новая Волна». — 2003.

Способ лечения врожденного гепатита С у детей первого года жизни, включающий введение виферона, отличающийся тем, что проводят непрерывное лечение в течение 12-18 месяцев, при этом дополнительно вводят альгирем в виде сиропа ежедневно в дозе 5 мг/кг в сутки, разделенной на два приема после еды, и урсодеоксихолевую кислоту в суточной дозе 20 мг/кг, разделенной на два приема.

«Дети отвечают на нашу терапию лучше, чем взрослые» (интервью профессора А. Р. Рейзис)

Последние 15 лет — время бурного развития гепатологии во всем мире. В нашей стране этот бум наложился на стихийный рост рынка платных медицинских услуг. Вирусные гепатиты вошли «в моду», их диагностика и лечение стали коммерчески привлекательными для врачей. В эту область медицины пошли те, кто в гепатологии не слишком искушен, кто около погибающих от гепатокарциномы или цирроза не стоял. Одно обнадеживает — начинающим специалистам пока есть у кого учиться и на кого равняться. Наш собеседник — один из немногих подлинных авторитетов в отечественной гепатологии, доктор медицинских наук, профессор А. Р. Рейзис.

— Ара Романовна, через ваши руки прошло большое количество больных с инфекционными поражениями печени. Можете несколькими штрихами обрисовать социально-психологический портрет типичного отечественного пациента с наиболее опасным из большой «гепатитной семейки» гепатитом С?

— Это сложно. Вирус гепатита С социально «неразборчив», он одинаково успешно поражает и домохозяйку, разъезжающую по магазинам и салонам красоты, и шприцевого наркомана, и преуспевающего бизнесмена, хотя, конечно, шприцевого наркомана чаще и успешнее. Если говорить о психологической реакции на этот диагноз, то возможны разные варианты, иногда полярные. Чаще всего это либо шок, либо паника, когда дрожащим голосом спрашивают: «Доктор, только честно, сколько мне жить осталось? Есть хотя бы год? У меня маленькие дети», либо полное фатальное равнодушие к своей участи. И правда, чего зря переживать, если в поликлинике врачи обнадежили: «Живи спокойно, все равно это не лечится!». Могу сказать, что оба варианта — недоразумение и заведомая неправда: для истерики нет причин, вирусные гепатиты сегодня лечатся и нередко успешно, с хорошим прогнозом для жизни. Но и для равнодушно-благодушного отношения к вирусным гепатитам, особенно к С, нет никаких оснований — это касается в равной степени и взрослых, и детей. Ко мне часто приходят на прием заплаканные мамы с детьми, у которых, как выясняется, гепатиту столько же лет, сколько самому ребенку. И это особая проблема. Классик сказал: «Все мы родом из детства», имея в виду душу, но, к сожалению, к болезням это тоже имеет отношение.

Смотрите так же:  Прививка желтая лихорадка и алкоголь

— Вы имеете в виду врожденный гепатит, переданный внутриутробно вертикальным путем?

— Такое тоже возможно, но скорее для вируса В, а в отношении С гораздо типичней другая ситуация, когда в роддоме недоношенному младенцу, спасая жизнь, перелили кровь и плазму. Или, например, родился ребеночек, благополучно выписался из роддома, а на втором-третьем месяце или в годик — пневмония или острая кишечная инфекция, попал в больницу и ему там перелили плазму, иногда однократно — и все, тоже наш пациент. Ведь у нас кровь и ее препараты начали тестировать на вирус гепатита С и отбраковывать только в конце 1997 г. Это значит, что те, кому гемо-плазмотрансфузию делали до того — все в «группе риска». Напомню, что гепатит С — преимущественно хроническое заболевание, длительно протекающее без всякой симптоматики, и выявляется он чаще всего случайно, во время обследования перед какой-либо операцией — сейчас на В и С проверяют перед любым оперативным вмешательством. Именно на бессимптомности основан устойчивый миф о «мягком», благополучном течении хронических вирусных гепатитов у детей. В специальных исследованиях с повторными пункционными биопсиями печени показано, что за безоблачным фасадом идет медленное, но неуклонное фиброзирование, а мы, педиатры, в ответе за их взрослое будущее.

— Все-таки ситуация с профилактикой гепатита В достаточно оптимистичная благодаря вакцинации, а вот с гепатитом С действительно проблемы: вакцины нет и в ближайшие годы не предвидится, тестирование крови хоть и эффективно, но 100%-ного выявления не дает, подцепить вирус вполне реально, причем для этого совсем не обязательно сидеть на игле. Самое обидное, когда этой заразой тебя награждают представители самой гуманной профессии…

— Поэтому я очень осторожно отношусь к любым инвазивным методам исследования. Они очень важны, они существенно расширяют наши возможности, но прибегать к ним надо в тех случаях, когда без них нельзя обойтись. Когда это необходимо врачу для уточнения диагноза и оптимального лечения, а не пытливому аспиранту для диссертации. По моему убеждению, в клиническую медицину должен идти только тот, в ком врача больше, чем исследователя.

— Ара Романовна, те ребята, которым в младенчестве в середине 90-х перелили кровь, «обогащенную» вирусом гепатита С, — им сейчас лет по 12—13, т.е. они по-прежнему в ведении детских гепатологов. Что происходит с их печенью и как вы их лечите? Есть ли в мире и в нашей стране общепринятые стандарты лечения вирусного гепатита С у детей?

— В одном вопросе Вы затронули сразу несколько проблем, одна другой важнее и сложнее… Совсем недавно, в апреле, я была на форуме Европейской ассоциации гепатологов в Барселоне, там было представлено порядка 800 докладов, включая постерные. Так вот, из этого количества вирусному гепатиту у детей было посвящено только 2 доклада и ни один из них не касался лечения! Это замечательно отражает положение дел в нашей специальности: проблема есть, больные дети есть, заплаканные мамы есть, а достоверной информации об эффективных схемах лечения практически нет, ни отечественной, ни «импортной». Да и крупных детских гепатологов в мире можно по пальцам пересчитать: Руис Морено в Испании, Флавиа Бартолотти в Италии да датчанин Соколь — вот, пожалуй, и все.

Насчет стандартов лечения хронического гепатита С у взрослых — они есть, есть европейский, американский, азиатский стандарты, существуют международные консенсусы. Но все главные препараты, входящие в стандарт лечения взрослых, официально запрещено использовать в лечении детей до 18 лет. И получается, что мы не можем давать нашим пациентам ни пегасис и другие пегилированные интерфероны, ни рибавирин. По пегасису идет только второй этап клинических испытаний, рибавирин детям кое-где уже разрешен, но у нас и в большинстве стран разрешения на применение у детей пока нет. Это связано с тем, что эти препараты могут давать серьезные побочные эффекты, причем у детей они не только дозозависимые, но и возрастозависимые: чем младше ребенок, тем они чаще и выраженней. А ведь лечить беремся практически здоровеньких, далеко зашедших изменений в печени у детей обычно еще нет, фиброз прогрессирует медленно, функция печени долгое время, иногда лет 15—20,остается нормальной. Здесь надо тысячу раз все обдумать и взвесить.

— Как же быть? Наиболее эффективные препараты разрешат к применению неизвестно когда, а детей лечить надо здесь и сейчас. Назовите, что есть сегодня в арсенале детских инфекционистов-гепатологов.

— На самом деле выбор у нас, мягко говоря, невелик. Препараты короткоживущего интерферона альфа — это основное, чем мы сегодня располагаем. А в качестве второго противовирусного средства даем римантадин. С препаратами выбора как раз все понятно, а вот относительно сроков начала лечения и схем курсовой терапии — сплошной дискуссионный клуб. Есть распространенное мнение, что показанием к началу противовирусной терапии является фиброз, подтвержденный с помощью пункционной биопсии. А нет фиброза — нет и показаний, подождем, когда появится. На мой взгляд, такая пассивно-выжидательная позиция ошибочна, а такого рода щадящее отношение к детскому организму в данном случае также ошибочное. Так можно упустить драгоценное время. Ведь наша задача — не столько бороться с уже существующим фиброзом, сколько постараться предотвратить его развитие путем подавления вирусной репликации. Чем больше проходит лет с момента инфицирования, тем меньше шансов получить хороший эффект от лечения. Есть ряд авторитетных исследований, где показано, что ребенок, заразившийся в раннем детстве, в 5—б лет отвечает на противовирусную терапию гораздо лучше, чем в 14—15, не говоря уже о более зрелом возрасте. Наш собственный многолетний опыт говорит о том же. Противовирусная терапия у детей значительно эффективней, чем у взрослых, она дает более «долгоиграющий», стабильный результат. Я убеждена, что в большинстве случаев промедление с началом терапии может иметь негативные последствия для наших больных.

Конечно, все индивидуально, нельзя каждого, кто пришел на прием, хватать и сажать пусть даже на самую эффективную схему лечения. Схема — это только схема, а люди все живые и разные. Прежде чем назначить ребенку серьезную противовирусную терапию, врач должен решить, имеет ли он моральное право это сделать, убежден ли он в необходимости этого шага. Но с другой стороны, гораздо проще и спокойнее ничего не делать, сидеть и ждать, когда фиброз «созреет». Я сторонница разумного, осмотрительного, но более активного подхода к лечению детей с гепатитом С.

— Вы только что сказали про самую эффективную схему противовирусной терапии. Поделитесь с коллегами, читателями «Доктора.Ру».

— Я последнее время на всех конференциях и со всех трибун отстаиваю и доказываю свою точку зрения на этот счет, думаю, все, кто заинтересован, уже в курсе. Дело в том, что у нас официально утверждена и рекомендована к применению так называемая стандартная методика: 3 млн единиц короткоживущего интерферона альфа подкожно 3 раза в неделю. Ее эффективность оставляет желать лучшего — стабильной ремиссии удается достичь лишь в 20—30% случаев. Попытки пойти по пути увеличения дозы до б млн по 3 раза в неделю ведут к несущественному улучшению. Моя точка зрения: суммарную дозу увеличить нужно, но режим введения должен быть другим, по 3 млн ежедневно. Проведенные нами исследования показывают, что такая схема позволяет добиться стабильной ремиссии в 62,9% случаев.

Лечение, конечно, серьезное, и если я его назначила, то беру под свой контроль от начала и до конца. Назначить и уйти «под корягу» — ни Боже мой! Теперь это на весь срок терапии — моя боль, моя забота, моя тревога. Недаром ведь в наш врачебный обиход стойко вошло выражение «вести больного». Не просто лечить, а именно вести.

— Мы в ответе за тех, кого повели.

— Абсолютно верно. У пациента должно быть ощущение, что он не один на один с болезнью, что кто-то в его судьбе принимает участие, кому-то небезразлично, чем все это закончится, что кто-то не меньше его самого заинтересован, чтобы все было хорошо. Я себе не представляю других отношений между врачом и больным.

— Как часто вы встречаетесь со своими детьми, которым назначили лечение?

— Тут все четко отработано. Во-первых, всегда оставляю свои координаты, чтобы меня сразу можно было найти, если какая-то внештатная ситуация. И подробно рассказываю родителям, как реагировать на те или иные изменения в состоянии и поведении ребенка. Если все идет нормально, первая встреча через месяц — смотрим ранний ответ на интерфероноте-рапию. Затем встречаемся через каждые 3 месяца (6, 9,12 и т.д.), если ничто не заставляет увидеться раньше и скорректировать лечение. За последние 10 лет из более чем 400 пациентов только одной девочке пришлось раньше времени прекратить терапию из-за развития тяжелых истероидных реакций. Кстати, несмотря на это, нам тогда удалось достичь полной стабильной ремиссии. Она меня недавно навещала — прелестная девушка выросла.

А детей до 10 лет мы обычно кладем в стационар на первые дней 5—7, чтобы отследить реакцию на начало лечения. Сейчас во всем мире активно исследуется так называемый сверхранний ответ, есть очень интересные результаты. Мы этот вопрос сейчас изучаем. Допустим, накануне первой инъекции у ребенка вирусная нагрузка 10 в 8-й степени, а через сутки уже 10 в 4-й, а на третьи сутки вирус не определяется. Наличие такой сверхбыстрой реакции на терапию — очень хороший прогностический показатель, в этой ситуации мы можем сократить сроки лечения.

А если говорить о встрече со своими детьми в более широком смысле, то на будущий год будет 50 лет, как я врачую, и эти дети приводят ко мне уже своих детей и даже внуков. И все они в порядке. Это то, чем я более всего дорожу в своей профессии и что хочу пожелать коллегам.

Аннотация Врожденные гепатиты у детей

«Актуальные региональные инфекции у детей»

Раздел 1: «Врожденные инфекции у детей»

Тема 6: «ВРОЖДЕННЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ»

Внутриутробные инфекции плода и новорожденного – это заболевания, заражение которыми происходит в результате вертикальной передачи, т.е. от матери в анте- или интранатальном периоде. Известно, что более 15 % детей инфицируется внутриутробно и почти 10 % во время родов.

Проблема внутриутробного инфицирования связана с большим спектром антенатальной патологии, высокой заболеваемостью и смертностью на первом году жизни, с тяжелой хронической патологией, сложностью диагностики и терапии.

Вирусным инфекциям принадлежит весьма существенная роль в нарушениях эмбриогенеза, и они представляют собой один из основных экзогенных факторов врожденной патологии. Более того, именно благодаря вирусам все теснее смыкаются представления об эндогенных генетических и экзогенных факторах, обусловливающих извращения онтогенеза. В самом деле, способность некоторых вирусов наследственно изменять повреждаемые ими клетки благодаря интеграции геномов вируса и клетки или в связи с индукцией эпигеномных нарушений и хромосомных аберраций позволяет уже сейчас в ряде случаев говорить о значении вирусно-генетических факторов в патологии человека.

Смотрите так же:  Сухость в носу при гриппе

Во время беременности значительно чаще, чем в популяции происходит как активация инфекции, так и первичное инфицирование. Активация инфекции происходит примерно у 10 % беременных женщин, серопозитивных к вирусу герпеса, у 5-14 % – к цитомегаловирусу. При беременности зарегистрировано 8-кратное увеличение тиров антител к вирусу гепатита В. Эволюционно приспособленные механизмы физиологического иммунодефицита во время беременности способствуют большей частоте первичного инфицирования. Пик первичной заболеваемости вирусными инфекциями у беременных происходит на 5-16 неделю, бактериальными – на 2 триместр. Не имея, как правило, во время беременности характерных клинических проявлений, ВУИ приводят к осложненному ее течению, угрозе прерывания, развитию позднего гестоза, заболеваний мочевой системы, самопроизвольному аборту, неразвивающейся беременности, многоводию, преждевременным родам, аномалиям развития плода, антенатальной его гибели, рождению больного ребенка.

Особенно важна проблема вирусного гепатита, этого необычайно широко распространенного во всем мире инфекционного заболевания.

Врожденные гепатиты – это острые или хронические воспалительно-дистрофически-пролиферативные заболевания печени, возникающие внутриутробно или во время родов. Клинические проявления манифестируются сразу после рождения или в первые 2 месяца жизни. Клинические проявления врожденных гепатитов зависят от формы и этиологического фактора. Различают первичные заболевания печени и вторичные, при которых патологический процесс является составной частью основного заболевания.

В этиологии врожденных гепатитов ведущее место занимают вирусы гепатита В, цитомегалии, простого герпеса, Эпштейн-Барр, краснухи или бактерии: при листериозе, сифилисе, туберкулезе, а также простейшие: при токсоплазмозе. Поражение печени в периоде внутриутробной жизни может быть вызвано и медикаментами, принимаемыми матерью во время беременности, а также воздействием накапливающихся в печени метаболитов эндогенного происхождения при наличии у ребенка энзимопатии наследственного генеза (галактоземии, муковисцедоза, тирозиноза, дефицита α1-антитрипсина).

В патогенезе врожденного гепатита основное значение имеет длительная, высокой концентрации персистенция возбудителя в организме беременной, а также поражение плаценты и плодных оболочек с нарушением фетоплацентарного комплекса, снижение гуморальных и клеточных факторов иммунитета и недостаточная функция макрофагов. Существенную роль может играть восходящая инфекция из урогенитальной области.

При наличии в материнской крови вирусной ДНК и, особенно, HВe-антигена у новорожденного часто развивается врожденная HBV-инфекция. Передача вируса от матери к плоду или новорожденному может происходить парентерально во время родов или в неонатальном периоде. При обследовании на наличие ДНК HBV материалов, полученных при искусственных абортах, вирусная ДНК была выявлена не только в печени, но и в селезенке, поджелудочной железе и почках плодов, а также в тканях плаценты. Таким образом, вирус гепатита В, по-видимому, способен проникать через плацентарный барьер, приводя к развитию внутриутробной HBV-инфекции. Внутриутробная инфекция может иметь место в 40 % всех случаев заболевания матери гепатитом В. Инфицирование ВГВ беременных представляет повышенную опасность для плода при заражении будущей матери в третьем триместре беременности. Так как врожденный ВГВ часто приводит к пожизненной хронической инфекции, отмечается, что если при этом новорожденной была девочка, то не исключено, что, повзрослев и становясь матерью, она передаст HBV-инфекцию своим детям. На исход инфекции ВГВ у новорожденного влияет не только состояние иммунной системы ребенка, уровень виремии у матери, но и генетическая гетерогенность ВГВ.

Характерной особенностью ВГВ-инфекции у новорожденных является частота инфицирования и высокая степень хронизации. Почти 90% позитивных по НВе-антигену матерей передает ВГВ своим новорожденным и 80-85% последних становятся носителями хронического гепатита В. У негативных по НВе-антигену и антителам к НВе-антигену матерей-носителей инфекции, боль­шинство из которых позитивны по ДНК ВГВ, 10-12% новорожденных становятся хроническими носителями инфекции. Напротив, младенцы, рожденные от матерей позитивных по антителам к НВе-антигену, и особенно, если они негативны по ДНК ВГВ, инфицируются редко и большинство из них переносит инфекцию в острой форме. Отмечается, что у матерей-носителей HBs-анти-гена и антител к НВе-антигену новорожденные могут переносить острый гепатит в тяжелой форме с выраженной желтухой. Младенцы от матерей-носителей ВГВ-инфекции и от матерей с острым гепатитом В, инфицированные в поздних стадиях беременности, рождаются негативными по HBs-антигену. Антигенемия у них развивается в возрасте от 1 до 3-х месяцев. Часть младенцев переносят острый гепатит В. Большинство новорожденных, ставших носителями инфекции, асимптоматичны, а повышение уровня АлАТ у них широко варьирует. Биопсия печени обычно соответствует персистентной хронической инфекции. Трансформация в хронический гепатит В спустя годы или много лет, у части больных – во взрослой жизни, в конце концов может привести к тяжелым последствиям в виде цирроза печени или гепатомы. Особенности гепатита В у новорожденных – это необычная растянутость инкубационного периода инфекции и более частые тяжелые осложнения. Хронический и, в особенности, острый гепатит В у будущих матерей повышает риск невынашивания беременности: самопроизвольных абортов и преждевременных родов. Течение беременности при гепатите В характеризуется повышенной частотой токсикоза и заболеваемости.

Врожденный вирусный гепатит В

Широкое распространение НВ-вирусной инфекции, высокий уровень носительства HBsAg, отмечаемый уже в раннем детском возрасте в отдельных регионах мира и нашей страны, некоторые авторы связывают с реализацией внутриутробного инфицирования ВГВ.

Внутриутробное инфицирование составляет 1%// В гиперэндемичных районах на его долю приходится до 40% случаев заболевания. Частота развития внутриутробной НВ-вирусной инфекции находится в прямой зависимости от концентрации HBsAg и особенно наличия HBeAg в крови матери. У HBeAg-позитивных матерей вероятность заражения ребенка составляет 70-90%, а у HBeAg-негативных матерей – менее 10%. В тех случаях, когда ребенок рождается от HBe-антигеннегативной матери, инфицирование происходит у 10-20% детей, однако именно у них имеется высокий риск развития фульминантной формы гепатита через 3-4 мес. после рождения. Инфицирование ВГВ беременных представляет повышенную опасность для плода при заражении будущей матери в третьем триместре беременности (риск для потомства 25-76%).

На исход инфекции ВГВ у новорожденного влияет не только состояние иммунной системы ребенка, уровень виремии у матери, но и генетическая гетерогенность ВГВ. Врожденный ВГВ часто приводит к пожизненной хронической инфекции, если при этом новорожденной была девочка, то не исключено, что она передаст HBV-инфекцию своим детям. В некоторых регионах мира врожденный гепатит В. как предполагается, служит одним из основных источников поддержания высокой частоты хронической инфекции. Считается, что до 23% носителей HBs-антигена в Азии и до 8% в Африке инфицированы внутриутробно. США 20-30% хронических носителей инфекции также относятся к категории лиц, инфицированных внутриутробно или в дошкольном возрасте.

Вирус гепатита В способен проникать через плацентарный барьер. Это подтверждается выявлением ДНК HBV из материалов, полученных при искусственных абортах: в печени, селезенке, поджелудочной железе и почках плодов, а также в тканях плаценты. Трансплацентарная пердача HBV относительно не велика (менее 5%). Заражение новорожденных в большинстве случаев происходит в период родов при повреждении кожи, слизистых оболочек, контакте с контаминированными околоплодными водами и кровью и в результате материнско-плодных инфузий через пупочную вену вследствие разрыва мелких сосудов плаценты. Грудное вскармливание также может привести к инфицированию вирусом. Достоверных различий в частоте инфицирования детей, получавших грудное вскармливание или искусственное, не выявлено.

Внутриутробная НВ-вирусная инфекция протекает преимущественно (90%) как персистентная малосимптомная инфекция с формированием первично-хронического гепатита В и реже (5-10%) как манифестная острая циклическая инфекция. Хронический врожденный гепатит В протекает бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями, умеренным повашением уровня трансаминаз и слабо выраженными гистологическими изменениями. Характерно многолетнее сохранение синдрома цитолиза и вирусемии, интеграции вирусной ДНК с геномом клетки хозяина. Возможен неблагоприятный исход хронического врожденного гепатита В. Описан случай хронического врожденного HBsAg-отрицательного гепатита В с исходом в цирроз печени у ребенка 6 лет при длительном отсутствии клинически выраженных симптомов заболевания. С врожденным гепатитом В связан высокий риск развития осложнений в зрелом возрасте (цирроз и первичный рак печени). Быстропрогрессирующий хронический гепатит и фульминантная форма развиваются при мутации вируса В в пре-соr зоне генома.

Диагноз врожденного гепатита В подтверждается обнаружением маркеров НВ-вирусной инфекции (HBsAg, HBeAg, а-НВс IgM, HBc сумм). Особенности изменения маркерного спектра при врожденном вирусном гепатите В позволяют отметить наступление сероконверсии при острых формах на первом году жизни и отсутствие ее с продолжающейся длительной антигенемией при хронических формах течения процесса.

Выделяют четыре основных варианта морфологических изменений печени при внутриутробном вирусном гепатите В:

1) наиболее часто встречаются минимальные или умеренные изменения, характеризующиеся усилением экстрамедуллярного кроветворения, дистрофическими изменениями цитоплазмы гепатоцитов с умеренно выраженным ядерным полиморфизмом, изредка отдельными включениями, незначительно выраженными воспалительными изменениями стенок печёночных вен;

2) гигантоклеточный гепатит, характеризующийся появлением многоядерных клеток, по размеру в несколько раз превышающих обычный гепатоцит, в виде отростчатых симпластических структур, иногда с двуядерной цепочкой ядер. Может наблюдаться очаговый ядерный полиморфизм с нечётко выраженными мелкими светлыми включениями. В их цитоплазме, как и в других, менее изменённых гепатоцитах, содержаться многочисленные включения, гликоген и мелкие зёрна желчных пигментов. Кроме того, наблюдается дискомплексация печеночных балок, флебиты печеночных вен, холестазы, пролиферация холангиол с лимфогистиоцитарной инфильтрацией вокруг них. Отмечается и выраженная в различной степени коллагенизация стромы. Такого рода изменения, часто обозначающиеся термином «гигантоклеточный гепатит новорождённых», могут наблюдаться у детей более старшего возраста. Единичные наблюдения такого рода позволяют считать, что механизм формирования гигантских клеток в этих наблюдениях связан с иммунным дефектом;

3) гепатит, напоминающий острый вирусный гепатит взрослых. В 7% наблюдений внутриутробного гепатита он может ьпротекать в острой форме с массивной или субмассивным некрозом печени.

4) гепатит, напоминающий хронический вирусных гепатит взрослых, с декомпенсацией печёночных балок и выраженным фиброзом вокруг центральных вен и в области портальных трактов, подобных гепатиту взрослых. Эта форма гепатита у новорождённых в последние годы наблюдается редко.

Весьма характерным для течения внутриутробного гепатита является выраженный холестаз, нередко приводящий в дальнейшем к развитию билиарного цирроза. Поражение печеночной клетки сопровождается нарушением крово- и лимфообращения в печени, повреждением проницаемости стенки желчных капилляров и образованием в них желчных тромбов, создающих внутрипеченочные препятствия для прохождения желчи (холестатический компонент), чему также способствует отек перипортальных пространств.

Для врожденных гепатитов характерны изменения плаценты: кальциноз, псевдоинфаркты, желтовато-розоватое прокрашивание внеплацентарных оболочек. Микроскопически определяются эндоваскулиты крупных и мелких сосудов децидуальной оболочки и стволовых ворсин. Характерны изменения ядер децидуальных клеток, в которых определяются округлые бледнооксифильные включения разных размеров. Нередко определяются крупные многоядерные децидуальные клетки. В плаценте находят антигены гепатитов.

Лечение больных врожденным гепатитом В основано на проведении патогенетической и этиотропной терапии.

При выраженном цитолизе и нарушении белково-синтетической, детоксикационной функции печени патогенетическая терапия проводится с использованием внутривенного введения дезинтоксикационных средств (полиионных буферных растворов, 5 % раствора глюкозы), белковых препаратов (10-20 % альбумина, плазмы, факторов свертывания), растворов аминокислот для парентерального питания (альвезина, аминофузина, гепастерила).

С целью купирования симптомов холестаза используются различные группы адсорбентов (холестирамин, полифепам, полисорб, энтеросгель), производные урсодезоксихолевой кислоты – урсофальк, урсосан, обладающих антихолестатическим действием, влияющих на состав желчи, всасывание и секрецию холестерина, стабилизацию клеточных мембран.

Смотрите так же:  У ребенка 4 года температура 38 кашель и сопли

Гепатопротекторы с антиоксидантным дейстаием используются только у больных с активностью воспалительного процесса и гиперферментемией.

Важным является предупреждение дисфункций ЖКТ и кишечной аутоинтоксикации. В связи с этим необходим контроль за регулярностью стула и, при наличии показаний, назначение ферментов, эубиотиков, слабительных, фитопрепаратов.

Этиотропная терапия проводится больным врожденным гепатитом В без признаков цирроза печени и при отсутствии бактериальных, грибковых инфекций. Она должна начинаться как можно раньше от момента установления диагноза. В качестве противовирусного препарата используется «Виферон-1». Преимуществом этого препарата является его безопасность, отсутствие побочных эффектов и возможность применения у детей раннего возраста, в том числе и 1-го года жизни. При виферонотерапии отмечается высокая частота первичной ремиссии (81,8 %), сопоставимая с интроном А.

«Виферон-1» назначается per rectum 2 раза с интервалом в 12 часов ежедневно в течение 10 дней, затем 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Критерием отбора больных для назначения противовирусных препаратов является наличие маркеров репликации вируса (HBsAg, HBeAg, aHBc IgM, ДНК HBV) и степень активности процесса от минимальной до умеренно выраженной. Оценка эффективности препаратов проводится в соответствии с критериями, рекомендованными Европейской группой по изучению печени (Euroher, 1996).

Оценка эффективности препаратов проводится в соответствии с критериями, рекомендованными Европейской группой по изучению печени (Euroher, 1996), при которой учитывается:

Первичная ремиссия – нормализация уровня АЛАТ в ходе лечения, подтвержденная двумя последовательными анализами с интервалом в месяц.

Стабильная ремиссия – нормальный уровень АЛАТ в ходе первых 6 месяцев после лечения.

Отсутствие ремиссии или ее ускользание – случаи, при которых спустя 3 месяца после начала терапии положительная динамика АЛАТ отсутствует или отмечается повышение АЛАТ еще в ходе лечения.

Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В

Применяются рекомбинантные вакцины: отечественная (АО НПК «Комбиотех ЛТД») и зарубежные: Engerix В фирмы Смит Кляйм Бичем (Бельгия), Эувакс (Южная Корея), HB-VAX II фирмы Мерк-Шарп Доум (США), Эбербиовак фирмы Эбер Биотек (Куба).

Для создания прочного иммунитета необходимо трехкратное введение вакцины по схеме 0, 1, 6 месяцев. При ускоренном режиме вакцинации (схема 0, 1,2, 6-12) отмечается более раннее формирование защитного уровня антител, а при использовании режимов с более продолжительным интервалом между второй и третьей инъекциями титр оказывается более высоким. Детей, рожденных от матерей HBsAg-носителей, вакцинируют по схеме 0, 1, 2, 12 мес. Целесообразно сочетание вакцинации с введением специфического гипериммунного иммуноглобулина. Некоторые авторы предлагают производить родоразрешение носительниц HBsAg с помощью кесарева сечения. Эффективность профилактики колеблется от 61, 7% до 98%.

Врожденный гепатит С

Внутриутробное инфицирование ребенка или «вертикальный» путь передачи вируса гепатита С (ВГС) от беременной женщины ее будущему ребенку представляет собой актуальную проблему педиатрии. В среднем распространенность антител к ВГС среди беременных женщин составляет 1% и варьирует от 0,5% до 2,4% в разных географических зонах. Приблизительно у 60% беременных с позитивным тестом на анти-HCV определяется РНК ВГС.

Возможность внутриутробной передачи вируса гепатита С сегодня подтверждена многими исследованиями. HCV от матери к ребенку может передаваться трансплацентарно и интранатально. Вертикальный путь передачи от инфицированных матерей имеет относительно меньшее значение, чем при гепатите В. Передача HCV от матери к ребенку в различных исследованиях оценивается от 5 до 33%. Этот показатель варьирует в зависимости от географической зоны. Перинатальная трансмиссия вируса от матери к ребенку по данным обследования 308 детей в НИИДИ, рожденных от матерей с HCV-инфекцией, выявлена в 7,5% случаев. Риск инфицирования детей от матерей с хронической HCV-инфекцией расценивается как низкий.

Если у матери в крови наряду с анти-HCV определяется и вирусная РНК, вероятность инфицирования ребенка возрастает более чем в 2 раза. Внутриутробный путь заражения преимущественно реализуется при высокой вирусной нагрузке матери (HCV-PHK в крови > 106-107 copies/мл) и достигает 36%. При ассоциации ГС с ВИЧ-инфекцией риск инфицирования ребенка составляет 18% и выше. Связи генотипа ВГС матери с частотой инфицирования ребенка не выявлено.

Трансплацентарный путь передачи ВГС встречается крайне редко. Заражение плода более вероятно, если мать заболевает острым вирусным гепатитом С в последнем триместре беременности. Инфицирование детей происходит скорее всего в родах или в первые месяцы жизни ребенка, когда имеет место тесный контакт матери и ребенка. Интранатальное инфицирование чаще происходит при рождении ребенка через естественные родовые пути (14-32%), по сравнению с родами путем кесарева сечения до разрыва плодного пузыря (5,6-6%) (Н.Д. Ющук, 2000). Фактором риска интранатального заражения является длительный безводный период.

Данные литературы об обнаружении HCV-PHK в грудном молоке противоречивы. По данным большинства исследований РНК гепатита С не была обнаружена в грудном молоке. Возможная концентрация HCV в грудном молоке значительно ниже, чем в крови. Риск передачи HCV в результате кормления грудью представляется очень незначительным. Имеются данные о возрастании риска инфицирования ребенка с увеличением срока грудного вскармливания матерью, больной ВГС.

При хронических формах гепатита С у матери возможно повышение частоты синдрома задержки развития плода и недонашивания.

Внутриутробная HCV-инфекция протекает, в основном, в безжелтушной и субклинической форме, высока вероятность формирования первично-хронического гепатита. Самочувствие детей не было нарушено, жалобы родители не предъявляли. Желтуха не наблюдается. Печень пальпируется на 2-5 см ниже края реберной дуги, плотноватой консистенции, безболезненная, селезенка выступает из подреберья на 1-3 см. В биохимическом анализе крови регистрируется 2-5 кратное возрастание уровня АЛТ и ACT при нормальном содержании билирубина. В сыворотке крови всегда выявляются анти-HCV и у большинства обнаруживаются РНК HCV. При ультразвуковом сканировании определяется неоднородность ткани печени с эхосигналами от 1/3 до 1 /2 от максимального у 50-70% больных. Без этиотропного лечения врожденный гепатит С имеет торпидный характер с сохранением клинико-биохимических симптомов болезни и сохраняющейся репликацией HCV. При внутриутробном инфицировании у новорожденных может развиваться серонегативная хроническая инфекция гепатита С, имеются наблюдения транзиторной виремии.

Описан острый гепатит, как вариант внутриутробной HCV-инфекции, который протекал с повышением активности АЛТ и ACT до 4-10 норм, гипербилирубинемией, обнаружением анти-HCV и РНК HCV, с затяжным течением и исходом в выздоровление.

Диагноз внутриутробного гепатита С чрезвычайно ответственен, поскольку определяет тактику ведения пациента. При HCV-инфекции дифференцировать транзиторное носительство материнских антител и внутриутробное инфицирование крайне сложно. При ГС обнаружение IgM анти-HCV не может служить маркером острой инфекции. Отсутствие маркера, претендующего на роль «золотого стандарта» при остром гепатите С определяет необходимость комплексной оценки данных динамического наблюдения за пациентом.

Материнские антитела к вирусу гепатита С циркулируют в крови ребенка первые 12-15 (иногда – 18) месяцев. Для подтверждения факта внутриутробного инфицирования, необходимы следующие условия: 1) антитела к ВГС должны циркулировать в крови ребенка более 18 месяцев; 2) в возрасте от 3 до 6 месяцев должна определяться РНК вируса гепатита С двукратно; 3) генотип вируса должен быть одинаковым у матери и ребенка.

Для диагностики внутриутробного гепатита С, установления характера течения болезни (завершение или продолжение инфекционного процесса) предложены методы определения антител к структурному core-белку и неструктурным белкам — NS3, NS4, NS5, а также авидности антител.

— В острую фазу болезни выявляются лишь антитела к соr-белку класса IgM и IgG, а в период ранней реконвалесценции определяются в низком титре антитела к неструктурным белкам, преимущественно к NS4. Показатель авидности у всех больных острым ВГС низкий.

— У больных ХГС регистрируются высокие титры антител ко всем группам белков, кроме IgM к core-белку. Который выявляется менее, чем у половины детей. Показатель авидности у всех больных ХГС выше 60%

— Выявление низкоавидных антител, так же как и обнаружение РНК, у детей 1 года жизни, рожденных от матерей с ВГС, подтверждает факт их инфицирования.

— Наличие высокоавидных антител, в т.ч. и антител к cor-, NS3, NS4, NS5 у детей первого года жизни, свидетельствует в пользу транзиторного носительства материнских антител. Подтверждением этого является постепеноое снижение их концентрации до полного исчезновения. Напротив. Повышение их концентрации указывает на продолжающееся антигенное раздражение и выработку собственных антител, а значит – текущую инфекцию.

Дети, рожденные от матерей, больных различными формами ВГС, в т.ч. и матерей-носителей анти-HCV должны быть обследованы в 1-3 мес. С определением АЛТ; анти-HCV; РНК-НСV или авидности антител. Регистрация PHK-HCV и низкоавидных антител в первые месяцы жизни позволяет выявить перинатальное инфицирование и начать курс лечения. При обнаружении только анти-HCV и/или высокоавидных антител, которые являются материнскими, сроки повторного обследования зависят от длительности грудного вскармливания:

— при кратковременном грудном вскармливании (до 3 мес.) – на 12 мес. жизни;

— при длительном грудном вскармливании (более 6 мес.) – на 14-18 мес. жизни.

У детей, не инфицированных вирусом ГС, сохранение анти-HCV в этом возрасте регистрируется менее чем в 0,8% случаев. Поскольку эти дети остаются в очаге ХГС (или «носителя» анти-HCV), то дальнейшее наблюдение за ними продолжается 1 раз в год.

Этиотропная терапия перинатального гепатита С проводится интерфероном-α2b в суппозиториях («Виферон») в суточной дозе 3 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю. Эффективность и длительность курса в большей степени зависит от сроков начала лечения. Чем раньше оно было начато, тем успешнее и короче была терапия. У детей с РНК HCV + при начале лечения в первые 2-4 мес. жизни длительность курса ограничивалась 6 мес, а эффективность терапии составила 67-80%, что в 2 раза выше тех, кому препарат назначался после 7 мес. жизни. Через 3-4 мес. после исчезновения РНК HCV у пациентов переставали определяться и анти-HCV в сыворотке крови.

Учайкин В.Ф., Нисевич Н.Н., Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 687 с.

Москалев А.В., Стойчанов В.Б. Инфекционная иммунология. Учебное пособие / Ю.В. Лобзин. – СПб.: Фолиант, 2006. – 175 с.

Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / К.В. Орехов. — Ставрополь. – СГМА. — 2006. – 307 с.

Бондаренко А.Л. Вирусные гепатиты у подростков. – Киров, 2002. – 372 с.

Врожденные инфекции. Учебное пособие / М.В. Голубева, Л.Ю. Барычева, Л.В. Погорелова – Ставрополь. – СГМА. — 2011. – 180 с.

Денисов М.Ю. Болезни органов пищеварения у детей: учебное пособие. – Ростов-на-Дону, 2005. – 608 с.

Инфекционные болезни у детей / под ред. члена-корреспондента РАМН В.В. Ивановой. – М., 2002. – 928 с.

Инфекционные болезни у детей. Справочник в вопросах и ответах. – Ростов н/Д, 2002. – 800 с.

Орехов К.В. К методологии диагноза в педиатрии. – Ставрополь: СГМА, 2007. – 42 с.

Рациональная фармакотерапия детских заболеваний в 2 т. / А.А.Баранов, Н.Н. Володин, Г.А. Самсыгина. – М: Литтера, 2007.

Тимченко В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций: учебное пособие / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов– СПб., 2007. – 384 с.