Ученые приблизились к созданию лекарства от гепатита B

Ученые заявляют, что достигли нового уровня понимания того, как устроен вирус гепатита B. Это значит, что могут появиться новые лекарства для лечения болезни, которая является главной причиной рака печени, пишет Science Daily.

Исследователи из университетов Йорка и Лидса расшифровали «исходный код» гепатита B. Точнее именно ту часть, которая позволяет создавать защитную оболочку, внутри которой вирус производит новые копии самого себя. Они установили, что сигнал, генерируемый рибонуклеиновой кислотой (РНК), помогает вирусным белкам собираться в определенные геометрические структуры — молекулярные машины.

Биолог Рейдон Тварок сравнивает этот сигнал с велосипедной цепью. Если перед поездкой на велосипеде на звездочки не натянуть цепь, то все повороты педалей бесполезны: без нее разные части системы не работают вместе. Сигнал РНК, словно цепь, заставляет вирусные белки организовываться в молекулярную машину. После этого вирус способен производить ДНК-копии своего генетического материала. Так и происходит заражение.

«Главное — не относиться к биткоину как к средству платежа»

Ученые говорят, что теперь, когда им известно, как собирается вирус, им удастся нарушить этот процесс. Вставить палку между цепью и звездочками велосипеда. Цепь слетит и вся система не сможет работать. Ученые хотят заблокировать сигналы РНК, чтобы не позволить вирусу размножаться.

Вирус передается через кровь и различные биологические жидкости. Он считается глобальной проблемой мирового здравоохранения. Считается, что более 2 млрд человек по всему миру инфицированы, а 350 млн больны гепатитом B. Вирус встречается в Европе, но гораздо чаще в Китае и Африке. В США более миллиона больных, там лечение может включать даже пересадку печени. Ранее там приняли план по уничтожению гепатита В и С к 2030 году.

Представлена концепция вакуумных гостиниц Hyperloop Hotel

Эффективного лекарства от гепатита B до сих пор не найдено. Люди могут проходить вакцинацию, но если произошло заражение, то остаются только средства для борьбы с симптомами, но не с долгосрочными последствиями. В этом плане ученые сравнивают гепатит с ВИЧ, но в случае второго существуют препараты, позволяющие улучшить условия существования пациента, с гепатитом такого по-прежнему нет.

Hookipa Biotech и Gilead подписали соглашение о разработке препаратов против ВИЧ и гепатита B

Австрийская фармкомпания Hookipa Biotech и американская Gilead заключили соглашение о совместных исследованиях для разработки и коммерциализации препаратов для лечения гепатита B и ВИЧ-инфекции, сообщает Biospace.

Gilead будет использовать разработанные Hookipa технологии иммунизации TheraT и Vaxwave с применением векторных вакцин на основе аренавирусов. По условиям соглашения, Gilead заплатит компании Hookipa 10 млн долл. Hookipa получает право на поэтапные платежи, которые могут превысить 400 млн долл. Gilead будет финансировать всю деятельность, связанную с исследованиями и разработкой препаратов. Hookipa также будет иметь право на получение роялти с продаж.

В конце марта Hookipa представила новые данные клинического исследования I фазы вакцины HB-101 против цитомегаловируса (ЦМВ) человека на Всемирном конгрессе по вакцинам.

В декабре 2017 г. Hookipa привлекла 60 млн долл. в ходе инвестиционного раунда серии C для финансирования перехода ко II фазе программы исследований по ЦМВ. Gilead тогда стала одним из инвесторов.

Относительно сделки с Hookipa исполнительный вице-президент по исследованиям Gilead Билл Ли заявил, что Gilead нацелена на продвижение инновационных подходов к поиску средств функциональной терапии ВИЧ и гепатита B. Г-н Ли выразил уверенность в том, что уникальная технология Hookipa, позволяющая разрабатывать терапевтические вакцины и уже продемонстрировавшая превосходные показатели безопасности и иммуногенности в клинических исследованиях I фазы, обладает мощным потенциалом для создания эффекта синергии с другими усилиями Gilead, направленными на лечение обоих заболеваний. Он указал на то, что долгосрочная цель компании – исключить потребность в пожизненной антивирусной терапии для миллионов пациентов во всем мире.

В 2018 году в России может быть зарегистрирован препарат от гепатита-дельта

Резидент кластера биомедицинских технологий фонда «Сколково» компания «Гепатера» должна завершить регистрацию первого в мире препарата от гепатита B с дельта-агентом до конца 2018 года, в настоящее время завершаются испытания лекарства. Об этом сообщил сегодня журналистам исполнительный директор кластера биологических и медицинских технологий фонда Кирилл Каем.

«Коллеги проводят вторую фазу клинических исследований, и весьма успешно. Думаем, что регистрационной удостоверение в России препарат должен получить в конце 2018 года», — сказал Каем в ходе выездного заседания экспертного совета комитета Совета Федерации по социальной политике.

По словам представителя фонда «Сколково», новый препарат российская компания «Гепатера» в течение восьми лет разрабатывала совместно с немецкими учеными. В настоящее время исследования проводятся в обеих странах, первые немецкие пациенты уже получают подобное лечение. «По сути он блокирует выход вируса из клетки печени, что нарушает цикл репликации вируса и борется с ним таким образом», — добавил Каем.

По данным Всемирной организации здравоохранения, примерно у 7% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В обнаруживается вирус гепатита дельта. В целом коинфекция гепатита В и D диагностирована у более чем 20 млн человек. Коинфекция существенно утяжеляет течение заболевания и чревата развитием цирроза и рака печени. Лечения, эффективно устраняющего вирус из организма больного, не существует.

Myrcludex В для лечения гепатита B показывает положительные результаты КИ

ЛП «Myrcludex B» против гепатита B демонстрирует высокую эффективность среди пациентов с хроническим типом болезни. Российско-немецкая разработка компаний «Гепатера» и MYR получила промежуточные данные КИ, проводимых на 120 пациентах.

Myrcludex В показал хороший профиль безопасности лечения в течение 24 недель. Не отмечено случаи существенных нежелательных проявлений или досрочного прекращения терапии.

У всех участников, принимавших Myrcludex B, отмечено снижение HDV РНК по ПЦР на ≥2log10, что является контрольной целью испытаний. Прием препарата дозой 10 мг. позволил 76,6% группы достигнуть заданной точки, в контрольной группе этот показатель составил 3,3%.

Ответ на терапию присутствовал у 40% группы, принимавшей лекарство в дозировке 10 мг., у этих пациентов к концу 24й недели нормализовалось содержание АЛТ со средним значением 43 Ед/л. Среди контрольной группы этот показатель был всего лишь 6,6% и средним уровнем АЛТ 76 Ед/л.

Принцип действия Myrcludex B заключается в блокировке рецептора входа в клетку вирусов HBV и HDV, что приводит к их гибели. В результате терапии значительно снижается численность клеток, подвергшихся заражению, а пациент имеет шанс полностью вылечиться.

EMA присвоил разработке Прайм-статус, что способствует ускоренному проведению испытаний и выходу препарата на рынок.

Лечение ХГВ

Основные цели лечения ХГВ:

  • предупреждение развития осложнений длительно существующей инфекции;
  • снижение смертности;
  • улучшение субъективного самочувствия больных;
  • элиминация HBV DNA;
  • сероконверсия HBeAg в anti-HBe;
  • нормализация аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) сыворотки
  • крови;
  • гистологическое уменьшение степени воспалительной активности печеночного процесса.

В течение последних 10 лет лечение хронического гепатита В проводилось интерфероном-альфа (ИФ- a ). На основании многочисленных длительных международных мультицентровых исследований доказано, что этот препарат обладает выраженной антивирусной активностью. Положительный ответ на лечение при ХГВ составляет 30 – 40%. В течение последних лет появились новые препараты, обладающие антивирусной и иммуномодулирующей активностью. Некоторые из них являются многообещающими и могут играть ключевую роль в лечении хронической HBV инфекции (табл. 4.6).

Таблица 4.6. Препараты, применяемые в лечении хронического гепатита В.

  • Ламивудин
  • Фамцикловир
  • Адефовир
  • Лобукавир
  • Ганцикловир
  • Pre-S/S-вакцина
  • CTL-эпитоп вакцинация
  • DNA-вакцинация
  • Адаптивный иммунный трансфер
  • Противосмысловые олигонуклеотиды, рибозимы
  • Антивирусный агент+иммуномодулятор
  • Два антивирусных агента и больше
  1. Антивирусный агент с целью уменьшения вирусной нагрузки
  2. Иммуномодулятор для элиминации остаточных количеств вируса
  3. DNA-вакцинация с целью индукции выработки anti-HBs

ИФ- a имеет свои достоинства и недостатки. По данным разных авторов только у 1/3 больных в высоко репликативной фазе инфекции наблюдается положительный эффект при лечении этим препаратом Большое значение в достижении успеха лечения имеют режим дозирования препарата и длительность его применения.

Противовирусный механизм действия ИФ- a заключается в индукции олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы. Олигоаденилатсинтетаза активирует латентную эндонуклеазу, включенную в процесс деградации вирусной РНК. Протеинкиназа опосредованно блокирует трансляцию вирусных протеинов (рис. 4.8). Иммуномодулирующее действие ИФ- a заключается в увеличении экспрессии протеинов главного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности гепатоцитов и активации клеточного иммунитета.

Смотрите так же:  Куры порода чешский доминант

Рис. 4.8. Молекулярная основа для действия интерферона

Дозы и режим введения. Применяются различные схемы введения ИФ- a при гепатите В: в США рекомендуемая доза составляет 5 МЕ ежедневно или 10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4-х месяцев;

в Европе – 4,5–5 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4 – 6 месяцев. Препарат вводится подкожно. Разовая доза ИФ- a ниже 4, 5 МЕ связана с более низким иммунным ответом. Эффективность дальнейшего увеличение дозы интерферона или удлинения курса лечения сверх 24 недель не доказана.

Положительный ответ на лечение сопровождается исчезновением маркеров репликации HBV: HBV DNA и HBeAg. Исчезновение HBsAg наблюдается значительно реже: только у 5 – 10% больных.

Показания для лечения ИФ- a хронического гепатита В:

  • признаки активной репликации HBV: HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови;
  • признаки активности печеночного процесса: повышение уровня АЛТ и гистологические признаки хронического гепатита.

У anti-HBe –позитивных пациентов, как правило, нет репликации HBV и активного воспалительного процесса в печени. Соответственно, они не нуждаются в лечении интерфероном. Однако, у небольшой части больных репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме. В таких ситуациях отсутствие HBeAg обусловлено мутацией вируса в прекоровом регионе, в результате чего HBeAg не секретируется. Лечение ИФ- a может подавлять репликацию HBV и уменьшать активность заболевания, но частота рецидивов гепатита при мутантной форме вируса очень велика.

Противопоказания для лечения ИФ- a указаны в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Противопоказания для лечения ИФ- a

  • Тяжелые заболевания сердца
  • Неконтролируемая медикаментозно эпилепсия
  • Нейтропения ( 3 или тромбоцитов менее 60,000/мм 3 требует уменьшения дозы препарата или преждевременного окончания лечения. Однако, на практике глубокие цитопении встречаются редко, за исключением пациентов с исходно низким количеством форменных элементов крови. Проблему для врача представляет способность ИФ- a изменять эмоциональный статус пациента, что проявляется раздражительностью, тревожными состояниями и депрессией, иногда с суицидальными попытками. ИФ- a способен индуцировать выработку различных аутоантител, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. Однако, появление антител к щитовидной железе может сопровождаться как ее гипер- ,так и гипофункцией и требовать специального лечения. Иногда ИФ- a индуцирует скрытый аутоиммунный гепатит, приводя к ухудшению в течение заболевания.

Другие формы ИФ. ИФ- g может подавлять репликацию HBV, но его эффективность ниже, чем у ИФ- a . Эффективность полученного из культуры фибробластов и рекомбинантного ИФ- b ограничена. Комбинация ИФ- g с ИФ- a и ИФ- b , или с каждым из них по отдельности не приводит к усилению противовирусного эффекта и сопряжена с дополнительными побочными действиями.

Лечение пациентов с циррозом печени. Пациенты с морфологическими признаками цирроза без печеночной декомпенсации (класс А по Child-Pugh) переносят и отвечают на лечение ИФ- a так же как пациенты с ХГВ. К моменту появления декомпенсации заболевания у большинства пациентов уже нет репликации HBV и, соответственно, лечение ИФ- a не приводит к успеху. При сохранении репликации HBV у пациентов с декомпенсированным ЦП можно добиться улучшения в течение заболевания на фоне ИФ-терапии. Однако этот процесс сопряжен с опасностью побочных эффектов лечения, таких как серьезные инфекционные осложнения или обострения заболевания с развитием печеночной недостаточности даже при введении ИФ в низких дозах (3МЕ 3 раза в неделю). Хороший антивирусный эффект и клиническое улучшение, как правило, наблюдаются у больных ЦП без тяжелой декомпенсации.

Результаты длительного наблюдения за эффектом ИФ-терапии. У большинства больных с положительным эффектом лечения ИФ- a сохраняется длительная ремиссия заболевания. Отсроченная реактивация патологического процесса чаще всего происходит в течение первого года после окончания ИФ-терапии и наблюдается только у 10 – 20% из всех ответивших. Стойкий положительный ответ на противовирусную терапию, особенно у больных с сероконверсией HBsAg и HBeAg, сопровождается нормализацией уровня АЛТ и уменьшением некровоспалительной активности в ткани печени. Результаты длительного наблюдения за больными со стойким положительным ответом на ИФ-терапию свидетельствуют об улучшении выживаемости у этих пациентов и удлинении периода времени до развития печеночной декомпенсации. Для подтверждения гипотезы об уменьшении риска развития ГЦК у этой категории пациентов необходимы дополнительные данные.

В последние годы в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что повысить эффективность интерферонотерапии и уменьшить выраженность побочных эффектов можно путем комбинации препаратов ИФ- a с урсодеоксихоловой кислотой (урсосаном). А в тех случаях, когда назначение препаратов ИФ- a не показано монотерапия урсодеоксихоловой кислотой позволяет улучшить самочувствие больных, уменьшить проявления синдрома холестаза и нормализовать уровень печеночных трансаминаз.

Аналоги нуклеозидов. В настоящее время в лечении хронического гепатита В применяются новые антивирусные агенты: аналоги нуклеозидов. Их применение стало возможным после более детального изучения процессов репликации HBV и обнаружения их сходства с репликацией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В разработке новых методов лечения хронического гепатита В большую помощь оказал опыт лечения больных с ВИЧ-инфекцией, так как и HBV и ВИЧ копируют свои геномы с помощью обратной транскрипции.

Среди аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита В большой интерес представляют препараты ламивудин и фамцикловир.

Ламивудин (зефикс) — пероральный аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (3ТС-ТР). 3ТС-ТР обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.

В настоящее время доказано, что монотерапия ламивудином эффективна в лечении хронической HBV-инфекции. По данным многочисленных исследований оптимальная суточная доза препарата составляет 100 мг, курс лечения – 12 месяцев. Более короткий курс обычно не дает устойчивого эффекта, эффективность более продолжительного лечения изучается. К моменту окончания 12-месячного курса лечения у 60-70% больных наблюдается исчезновение HBV DNA из сыворотки крови, нормализация АЛТ и уменьшение некровоспалительной активности в ткани печени. Ламивудин улучшает гистологическую картину печени и замедляет развитие фиброза вне зависимости от НВе-сероконверсии.

Оптимальный ответ на монотерапию ламивудином наблюдается у больных ХГВ с уровнем АЛТ, превышающим норму в 5 раз.

Отсутствие токсичности препарата позволяет надеяться на возможность его длительного применения, особенно, у больных с неэффективным иммуномодулирующим лечением. Отсутствие миелосупрессивного действия и крайне редкие обострения заболевания (цитолитический криз с подъемом АЛТ) на фоне лечения позволяют назначать его больным с декомпенсированным циррозом печени и пациентам после трансплантации печени по поводу циррозов, вызванных HBV. Более того, частота реинфекции HBV снижается у больных с трансплантацией печени по поводу HBV-ассоциированных ЦП, если монотерапия ламивудином начата за 4 недели до трансплантации печени и продолжается в посттрансплантационном периоде даже в отсутствие введения специфического иммуноглобулина (HBIg). Для достижения стойкого эффекта необходима длительная терапия.

Фамцикловир (фамвир) – предшественник пенцикловира, который может применяться в пероральной форме, является аналогом гуанозина. В печени он превращается в активное соединение — пенцикловир (PCV). Последний фосфорилируется до трифосфата (PCV-TP), после чего конкурирует с dGTP за внедрение во вновь синтезируемую цепь ДНК, что приводит к быстрому ее прерыванию или дестабилизации обеих цепей. Клинические исследования препарата показывают его хорошую переносимость и, соответственно, возможность использования у больных циррозом печени и в посттрансплантационном периоде при рецидиве ХГВ. Доза составляет 500 мг 3 раза в день, Курс лечения — от 1 до 6 месяцев. Эффект обычно неустойчив, отмечается низкий клиренс HBeAg. Двенадцатимесячный курс лечения в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

Адефовир-Дипивоксил – аналог аденозин монофосфата. Способен ингибировать обратную транскриптазу и активность ДНК — полимеразы. Препарат обладает мощной антивирусной активностью широкого спектра действия, направленной против вируса гепатита В, HIV, вируса простого герпеса. В пилотных клинических исследованиях показана его способность уменьшать уровень HBV DNA сыворотки крови и подавлять вирусную репликацию во внепеченочных областях.

Лобукавир – аналог гуанина. В клинических исследованиях показана хорошая переносимость препарата и его способность снижать уровень HBV DNA сыворотки крови.

Ганцикловир . Результаты лечения подобны таковым при лечении фамцикловиром. Пероральная доза 3 или 6 г/день в течение 8 недель приводит к снижению уровня циркулирующей HBV DNA приблизительно у 80% больных, стойкий положительный эффект наблюдается редко

Ацикловир – эффективность в лечении хронической HBV инфекции не доказана.

Аденин Арабинозид 5’ – Монофосфат (ARA -AMP)

Ранее проведенные исследования показали эффективность ARA –AMP в лечении хронической HBV инфекции. Однако, применение препарата было ограничено необходимостью его длительных внутривенных инфузий. Рандомизированные контролированные исследования 4-х недельного курса лечения дали противоречивые результаты, по которым эффективность препарата, оцениваемая по HBeAg сероконверсии, колебалась от 0% до 55%. Для улучшения эффекта действия использовались более продолжительные курсы лечения и комбинации ARA -AMP с ИФ- a , что существенно не изменило результат, но привело к развитию побочных действий – нейротоксичности.

Смотрите так же:  Санорин 0 5

Новые достижения в разработке антивирусных агентов. Несколько новых направлений применения антивирусных агентов исследовано in vitro и на животных моделях. Например, их селективное действие на печень. Конъюгация антивирусных агентов в лиганды, которые селективно захватываются печенью, может позволить уменьшить дозы и побочные действия этих препаратов. В частности, исследовалась конъюгация ARA -AMP с лактозаминированным человеческим сывороточным альбумином, изготовленным из липосом, содержащих фосфатидил дидеоксинуклеотиды или ламивудин. В результате доза ARA –AMP может быть уменьшена и снижена его токсичность.

Противосмысловые олигонуклеотиды. Транскрипция и трансляция HBV DNA и HBV RNA могут быть прерваны противосмысловыми молекулами или рибозимами, которые комплементарны матрицам DNA или RNA. Эти молекулы могут быть получены путем изменения молекулы или вектора DNA . Эффективность этих препаратов изучена в нескольких пилотных исследований на животных, на людях подобные исследования не проводились.

Неспецифическая иммуномодуляция. Неспецифические для HBV иммуномодуляторы мало эффективны в лечении этой инфекции.

Тимозин — белковый препарат, получаемый из тимуса и способный стимулировать функцию Т-клеток. Пилотные исследования показали его эффективность в лечении хронической HBV инфекции, однако, эти данные не подтвердились в двойных слепых клинических испытаниях.

Левамизол действует как стимулятор Т-клеток. Проведенные исследования не показали его эффективности как в качестве монотерапии, так и при комбинированном лечении ХГВ.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2). У пациентов с ХГВ нарушена продукция интерлейкина-2. Однако, по результатам клинических исследований низкие и нетоксичные дозы ИЛ-2 оказывают незначительный терапевтический эффект. Увеличение дозы подавляет репликацию HBV , но приводит к появлению побочных действий. Комбинация ИЛ-2 с ИФ- a не повышает эффективность монотерапии ИФ- a .

Интерлейкин-12 (ИЛ-12). ИЛ-12 один из основных цитокинов, способствующих дифференцировке Th1 (T-helper) и подавляющих функцию Th2. ИЛ-12 стимулирует продукцию ИФ- g периферическими мононуклеарными клетками и повышает цитотоксичность естественных киллеров и антигенспецифическую пролиферацию цитотоксичных лимфоцитов. ИЛ-12 играет ключевую роль в иммунном клиренсе внутриклеточных патогенов. Изменения уровней эндогенного ИЛ-12 впервые было отмечено у больных ХГВ на фоне лечения ИФ- a . Исследование этого феномена показало, что значительное повышение продукции эндогенного ИЛ-12 происходит у больных с сероконверсией HBeAg в анти-HBe. Был исследован временной курс иммунологических событий, происходящих при клиренсе HBV у этих больных и выявлено, что пик продукции ИЛ-12 либо предшествует, либо совпадает со временем HBe-сероконверсии. Сывороточные уровни эндогенного ИЛ-12 и ответ вирусоспецифичных Т-хелперов мониторировались у 33 больных, инфицированных HBV и получающих лечение ИФ- a . Проводилась корреляция этих показателей со временем пика АЛТ и временем сероконверсии HBeAg в анти-НВе. Результаты показали, что стимуляция продукции ИЛ-12 происходила после пика подъема АЛТ. Полученные результаты четко свидетельствуют о роли ИЛ-12 в клиренсе HBV-инфекции. Требуются дальнейшие исследования для детализации этих данных.

HBV-специфическая иммуномодуляция. В течение последних лет было открыто несколько специфических для HBV иммуномодуляторов. Некоторые из них представляются перспективными.
DNA-вакцинация подразумевает введение плазмидной DNA, которая способна экспрессировать протеины вируса in situ. Это стимулирует Т- (увеличивается продукция как хелперов, так и цитотоксических Т-лимфоцитов) и В-клеточный ответ. Результаты проведенных исследований показатели, что эта форма вакцинации приводит к HBs-сероконверсии. В настоящее время уже получены результаты DNA –вакцинации в виде уменьшения HBsAg- носителей и снижения частоты ГЦК.

Новая генерация HBV-вакцин содержит Pre S /S эпитопы, их эффективность в настоящее время исследуется. Предполагается, что Pre S/S HBV-вакцины будут приводить к более быстрой серопротекции посредством использования меньших доз, чем общепринятые в настоящее время вакцины.

Недавно были получены сведения о возможности применения таких вакцин в лечебных целях у лиц с ХГВ. Первые исследования проведены в Европе и Восточной Азии, в настоящее изучение этой области продолжается.

Новые направления в лечении ХГВ. Основной прогресс в лечении ХГВ достигнут в течение последних пяти лет, большую помощь в этом процессе оказал успех в изучении ВИЧ-инфекции. Стало понятно, что монотерапия одним антивирусным агентом или ИФ- a недостаточно эффективна. В настоящее время исследуются возможности комбинированной терапии, что преследует определенные цели: уменьшение лекарственной резистентности и снижение частоты мутаций вируса. Основной вопрос заключается в том, какие препараты необходимо комбинировать: ИФ и антивирусные агенты, два антивирусных агента, дополнительное использование иммуномодуляторов и т.д. Серьезное теоретическое обоснование имеет комбинация, как минимум, двух аналогов нуклеозидов, так как каждый из них имеет свой путь активации в трифосфатную форму, следовательно, возникает успешная конкуренция различных деоксинуклеозидных трифосфатов за воздействие на HBV ДНК полимеразу. Например, комбинация ламивудина и фамцикловира может иметь дополнительное синергичное действие. Эта теоретическая гипотеза должна найти практическое подтверждение. Однако, в данном случае возникает проблема дополнительной токсичности и перекрестной резистентности.

Идеальная комбинация лекарственных препаратов должна обладать следующими качествами:

  • суммирующие или синергичные эффекты на все виды HBV DNA,
  • воздействие на вирус при его как печеночной, так и внепеченочной локализации;
  • предотвращение или удлинение периода развития лекарственной резистентности;
  • отсутствие дополнительной токсичности;
  • безопасность и легкость в применении.

Лекарственная резистентность и развитие мутантных форм вируса.

Основные проблемы в лечении хронического гепатита В связаны с мутациями вируса во время курса противовирусной терапии, развитием лекарственной резистентности и наличием экстрапеченочных резервуаров вирусной инфекции в человеческом организме.

Во время лечения ИФ- a выявлено частое и быстрое появление прекоровых мутаций. Монотерапия ламивудином и фамцикловиром также приводит к появлению HBV-мутантов, резистентных к данным препаратам, что впервые было обнаружено при лечении пациентов, подвергшихся трансплантации печени. Появление лекарственно резистентных мутантов при лечении хронического гепатита В не было неожиданностью, так как подробный феномен наблюдался уже у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом простого герпеса. Клинически данный феномен совпадает по времени с повышением уровня АЛТ и HBV DNA в сыворотке крови. Молекулярный анализ вирусной ДНК, полученной из сыворотки леченных ламивудином и фамцикловиром больных, показал, что мутации расположены в гене ДНК-полимеразы. В случае резистентности к ламивудину мутации обнаружены в каталитическом домене С (YMDD) и представляют собой замену метионина (М) в аминокислотной последовательности 550 на изолейцин (I) или валин (V). В результате проведенного в Азии мультицентрового исследования сообщено о мутациях M550V или M550I у 14% больных, леченных ламивудином в дозе 100 мг в сутки в течение 12 месяцев. По данным Honkoup et al. в Европе резистентность к ламивудину составляет 30%. Мутации в результате лечения фамцикловиром имеют другую локализацию (домен В) и представляют собой замену валина на лейцин в аминокислотной позиции 519 (V519L) и лейцина на метионин в позиции 526 (L526M).

HBV обладает способностью размножаться не только в гепатоцитах, но и в других клетках. Экстрапеченочные резервуары инфекции могут быть источником реактивации или обострения заболевания после успешной лекарственной эрадикации вируса в печени или его естественного иммунного клиренса. В эксперименте на животной модели было показано, что лечение ламивудином и фамцикловиром приводило к успешной эрадикации вируса в печени и оказывало минимальный эффект на его репликацию во внепеченочных областях (клетки Лангерганса и клетки билиарного тракта). Следует обратить внимание на лимфоидный компартмент организма, который представляет собой одну из основных зон для обратного рассеивания вируса в гепатоциты даже во время противовирусного лечения.

С целью предотвращения лекарственной резистентности необходимо соблюдать следующие принципы:

  • усиление антивирусной терапии — назначение самых высоких доз наиболее сильных препаратов;
  • усиление генетических барьеров к резистентности – комбинированная терапия, действующая на разные звенья патологического процесса.

Единственный способ предотвращения резистентности — это полное подавление репликации вируса.

Ни один из ныне существующих препаратов нельзя считать идеальным противовирусным агентом из-за неспособности блокировать репликацию вируса во всех типах инфицированных клеток и подавлять образование и процессинг всех типов вирусной ДНК. Это вызывает необходимость применения комбинированной терапии.

Вакцинация против ХГВ описана в главе 3.

Энтекавир — новое в лечении больных хроническим гепатитом B

Опубликовано в журнале:
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 2, 2007

М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2′-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах — инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Смотрите так же:  Как приготовит солевой раствор для промывания носа ребенку

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir — a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2′-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication — initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает «второе рождение», вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 — 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно — на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2′-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5′-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах — прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA ( 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Заключение

Проведенные исследования эффективности лечения пациентов с ХГ В энтекавиром показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем у ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года его приема у больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов

Новое лекарство от гепатита В не дает вирусу проникнуть в клетку

Промежуточные испытания препарата для лечения хронического гепатита В успешно завершились, сообщили разработчики. Лекарство блокирует рецептор, и вирус не может войти в клетку. В итоге количество зараженных клеток снижается и воспаление в печени удается подавить. Средство испытывали на 120 пациентах в течение 24 недель. За это время состояние больных улучшилось и серьезных побочных эффектов у них не было.

Согласно статистике, ежегодно от гепатита В умирает примерно 686 тысяч человек в мире. Заразиться можно во время медицинских манипуляций, лечения у стоматолога, нанесения татуировок, в маникюрном кабинете и так далее.

Гепатит В — неизлечимое хроническое заболевание. Удалить вирус из организма невозможно, ведь его ДНК встраивается в геном хозяина. Но считается, что вирус не всегда опасен и иногда не требует лечения. Хронический гепатит В подавляют с помощью противовирусных препаратов, ведь заболевание может привести к циррозу печени и раку.

Большинство людей не испытывают никаких симптомов во время острой стадии заболевания. Однако у некоторых в самом начале желтеют кожа и склеры глаз, возникает рвота, моча приобретает черный цвет, появляется боль в животе.

Защититься от заболевания можно с помощью вакцины. Ее эффективность составляет 95 процентов, утверждают специалисты. ВОЗ рекомендует прививать детей, начиная с грудного возраста.