Оглавление:

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа гематологических заболеваний, обусловленных нарушением работы костного мозга по воспроизведению одного или более типов клеток крови: тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов. У людей, страдающих МДС, костный мозг, компенсируя естественный процесс уничтожения клеток крови селезенкой, не в состоянии воспроизвести их в нужном количестве. Это приводит к увеличению риска инфекций, кровоточивости и анемии, которая также проявляется усталостью, одышкой или сердечной недостаточностью. Развитие МДС может носить как спонтанный характер (без видимых причин), так и быть обусловленным использованием химиопрепаратов, облучения. Последний вариант МДС часто называют «вторичным», и хотя встречается он гораздо реже, хуже поддается лечению. Подавляющее большинство случае «первичного» МДС развивается у людей старше 60 лет, в детском возрасте болезнь встречается редко.

Клиническая картина МДС

В подавляющем большинстве пациенты обращаются за помощью с жалобами на усталость, утомляемость, одышку при физической нагрузке, головокружения – симптомами, связанными с развитием анемии. Остальным же пациентам диагноз устанавливается случайно, при лабораторном тестировании анализов крови, сделанных по другим причинам. Реже диагноз устанавливается при лечении инфекции, геморрагического синдрома, тромбоза. Такие признаки, как потеря веса, немотивированная лихорадка, болевой синдром, также могут быть манифестацией МДС.

Диагностика МДС базируется, прежде всего, на лабораторных данных, которые включают:

  • полный клинический анализ крови;
  • цитологическое и гистологическое исследования костного мозга;
  • цитогенетический анализ периферической крови или костного мозга для выявления хромосомных изменений.

Обязательные диагностические мероприятия при МДС

В обязательный перечень диагностических мероприятий входят:

  1. Каждому пациенту должно быть проведено морфологическое исследование аспирата, взятого из костного мозга. Это требуется, однако, не является необходимым у пожилых пациентов, у которых установление диагноза МДС не изменяет тактику лечения или тяжесть состояния не позволяет провести исследование. Только на основании морфологического исследования диагноз МДС поставить невозможно – минимальные диагностические критерии не всегда ясны. Трудности возникают, потому что множество реактивных нарушений связано с дисплазией кроветворения, а умеренные диспластические изменения часто отмечаются у здоровых людей с нормальной кровью.
  2. Каждому пациенту должна быть выполнена трепанобиопсия костного мозга. Гистология костного мозга служит дополнением к уже полученной морфологической информации, следовательно, биопсия должна быть выполнена во всех случаях подозрения на МДС.
  3. У всех пациентов должен быть выполнен цитогенетический анализ.

Хромосомные нарушения подтверждают присутствие патологического клона и являются определяющими при решении вопроса о наличии МДС или реактивных изменений.

Классификация МДС основывается на количестве и типе бластных клеток, а также наличии хромосомных изменений, при этом тип МДС у пациента по мере развития заболевания может изменяться в сторону прогрессирования, вплоть до развития острого миелобластного лейкоза у 10% пациентов. Это система классификации используется ВОЗ.

Возможно, самая полезная система клинической классификации для МДС – Международная Прогностическая Система (IPSS). Эта модель была разработана для оценки таких переменных категорий как возраст, тип бластных клеток, генетические изменения. На основании этих критериев было выявлено 4 группы риска – низкий, промежуточный 1, промежуточный 2 и высокого риска.

Рекомендации по лечению основываются именно на отношении пациента к какой-либо из групп риска. Так пациент с низким уровнем риска может жить много лет прежде, чем потребуется лечение МДС, в то время как человек с промежуточным или высоким риском обычно нуждается в немедленном начале лечения.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), основываясь на уровнях доказательности, издала предложения о новой классификации МДС.

  1. Рефрактерная анемия (РА)
  2. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)
  3. Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q)
  4. Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)
  5. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
  6. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)
  7. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)
  8. Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

В настоящее время нет никакого иного способа радикального лечения МДС кроме пересадки костного мозга, хотя существует множество схем для контроля симптомов, осложнений и улучшения качества жизни.

Рекомендации NCCN предлагают, чтобы выбор лечения был основан на возрасте пациента, оценке возможности пациента выполнять нормальные ежедневные задачи и группе риска.

  • Высокоинтенсивная терапия требует стационарного лечения и включает интенсивную полихимиотерапию и трансплантацию стволовых клеток.
  • Лечение низкой интенсивности включает методы, не требующие длительного стационарного лечения, проводящиеся в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара, – низкодозная химиотерапия, иммунодепрессивная, заместительная терапии.
  • Пациенты моложе 61-летнего возраста с минимальными признаками и находящиеся в группе промежуточного риска 2 или высокого риска (ожидаемое выживание 0.3-1.8 года) требуют высокоинтенсивной терапии.
  • Пациенты низкой или промежуточной 1 категории (ожидаемое выживание 5-12 лет) лечатся терапией с низкой интенсивностью.
  • Пациенты моложе 60-летнего возраста с хорошим статусом и ожидаемым выживанием между 0.4 и 5 годами обычно лечатся схемами низкой интенсивности, хотя могут рассматриваться как кандидаты для высокоинтенсивной терапии, включая трансплантацию.
  • Для пациентов с ограниченным сроком жизни рекомендуются поддерживающая и симптоматическая терапии и/или методы лечения низкой интенсивности.

Лечение низкой интенсивности

Поддерживающая терапия является важной частью лечения, и учитывает, как правило, пожилой возраст пациентов, она включает симптоматическую терапию, направленную на поддержание уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Эта терапия призвана улучшить качество жизни и продлить её продолжительность.

  • Трансфузия эритроцитарной массы необходима для купирования анемического синдрома. При необходимости неоднократных и массивных трансфузий возникает риск перегрузки железом, что требует использование хелатной терапии.
  • Переливание тромбоцитов требуется для профилактики или купирования кровоточивости и, как правило, не ведёт к отдаленным осложнениям.
  • Гемопоэтические ростовые факторы – белки, способствующие росту и развитию клеток крови, их использование позволяет сократить потребность в заместительных трансфузиях. Однако много пациентов с МДС не отвечают на ростовые факторы. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) могут увеличивать количество нейтрофилов, однако терапия только ими одними не рекомендуется. Рекомбинантный эритропоэтин (EPO, Procrit ® , Epogen ® ) способствует увеличению числа эритроцитов и уменьшает зависимость от гемотрансфузий приблизительно у 20% пациентов с МДС.

Комбинированная химиотерапия, используя G-CSF наряду с EPO, может быть более эффективной, чем использование одного только EPO, особенно у людей из низкой группы риска при пониженном фоновом уровне EPO в сыворотке.

Иммунодепрессивные препараты могут быть эффективны у пациентов с гипопластическим типом кроветворения. Некоторые из этих пациентов, особенно молодые с ранней стадией болезни и гипоплазией, отвечают на иммунодепрессивные методы лечения, которые противостоят иммунной атаке на костный мозг. Использование иммунодепрессивной терапии может позволить 50-60% пациентам с HLA DR2 типом ткани прекратить заместительную терапию.

Схемы иммунодепрессивных методов лечения включают антитимоцитарный глобулин (ATG) и циклоспорин. ATG обычно используется в качестве внутривенной инфузии один раз в день в течение 4 дней, в то время как циклоспорин обычно назначает перорально (приём таблеток) на длительное время, до развития тяжелых осложнений или прогрессирования МДС на фоне лечения. Наиболее частыми осложнениями терапии ATG можно считать сывороточную болезнь, купируемую назначение стероидных гормонов.

Производные талидомида – препарата, стимулирующего иммунную систему и его аналоги (Revlimid ® , lenalidomide), – успешно используются в лечении других гемобластозов (лимфомы, множественная миелома).

Lenalidomide особенно эффективен у пациентов с анемией из низкой или промежуточной 1 групп МДС с повреждением 5 хромосомы (синдром 5q минус).

Низкие дозы цитостатиков в монорежиме могут быть рекомендованы для людей с промежуточным или высоким риском, которые не являются кандидатами для высокодозной терапии в силу различных причин.

  • Цитарабин – наиболее широко изученный препарат, хотя частота достижения полной ремиссии при его использовании ниже 20%.
  • Децитабин (Dacogen ® ) – современный, весьма эффективный препарат, использование которого сопряжено с высоким риском осложнений.

Терапия МДС высокой интенсивности

Пациенты с промежуточным или высоким риском при МДС подлежат терапии режимами химиотерапии аналогично используемым для лечения острого миелобластного лейкоза ОМЛ. Однако это лечение рекомендуется относительно молодым людям (моложе 60 лет), с хорошим жизненным статусом и при отсутствии HLA-идентичного донора. Этот тип лечения лучше не применять у лиц старше 60 лет, а также при низком жизненном статусе или большом числе цитогенетических нарушений, так как сопряжен с тяжелыми осложнениями.

У некоторых пациентов поддерживающая терапия может обеспечить тот же результат, что и химиотерапия, но с более низким риском осложнений или токсичности. Некоторые пациенты добиваются большего успеха при проведении только симптоматической терапии осложнений МДС (анемии, инфекции, кровоточивости), не пытаясь излечить саму болезнь.

Как ранее упоминалось, трансплантация стволовых клеток является единственным видом лечения, который может привести к длительной ремиссии. Однако осложнения терапии могут превалировать над возможным эффектом. В прошлом пациентов старше 50 лет не рассматривали как кандидатов для такого лечения. Достижения последних пятнадцати лет позволили отодвинуть возрастную планку до 60 лет и старше. Однако приблизительно 75% пациентов с МДС на момент установки диагноза уже старше 60 лет, таким образом, обычная трансплантация может быть предложена только малой части пациентов.

Трансплантация рекомендуется для людей с промежуточным 1, промежуточными 2 и высоким риском моложе 60 лет и наличием идентичного донора, но не для пациентов с низкой группой риска. Хотя есть существенный шанс на получение ремиссии у пациентов из группы риска (60%), весьма высоки (более 40%) связанные с пересадкой смертельные случаи и частота рецидивирования в течение 5 лет. Возможно использование неродственных доноров, но в этой ситуации возраст пациента является важным фактором в успехе лечения.

Использование режимов пониженной интенсивности при трансплантации расширяет категории пациентов, которым можно провести это лечение, но долгосрочные результаты еще нуждаются в оценке. Пока создается впечатления о повышенной частоте рецидивов по сравнению со стандартной подготовкой к трансплантации.

У пациентов с МДС средняя продолжительность жизни зависит от категории риска и возраста. Есть значительные вариации течения болезни от пациента к пациенту, особенно в группе низкого риска.

Руководитель отделения гематологии
Медицинского центра Банка России,
кандидат медицинских наук
Колганов Александр Викторович

Copyright © 2008 | E-mail: | Конфиденциальность

Миелодиспластический синдром: классификация, прогноз, лечение Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Усс А.Л., Искров И.А., Смольникова В.В., Могилевцев М.И.

Использование современной классификации миелодиспластического синдрома позволяет унифицировать подходы к диагностике и лечению пациентов с данной патологией. Их лечение должно быть индивидуальным и основываться на определении группы риска, возрасте, соматическом статусе. При выборе тактики лечения преимущество в отношении качества жизни дает эпигенетическая терапия децитабином , так как она обладает клинической эффективностью, демонстрируя высокий уровень ответа у пациентов с миелодиспластическим синдромом.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Усс А.Л., Искров И.А., Смольникова В.В., Могилевцев М.И.,

MYELODYSPLASTIC SYNDROME: CLASSIFICATION, PROGNOSIS, TREATMENT

The use of the modern classification of myelodysplastic syndrome makes it possible to standardize the approaches to diagnosis and treatment of patients with this pathology. An approach to MDS treatment should be individualized and based on the definition of risk groups, age and somatic status. Among treatment strategies, epigenetic therapy with decitabine is given advantage in terms of quality of life. The decitabine therapy is clinically effective, demonstrating a high level of response to therapy in patients with myelodysplastic syndrome .

Текст научной работы на тему «Миелодиспластический синдром: классификация, прогноз, лечение»

Проблемы здоровья и экологии

2. Уровень качества жизни у пациентов с ХСН снижается с увеличением ФК ХСН, интегральный показатель КЖ умеренно снижен при II ФК (62 ± 3,6 %), значительно снижен при III ФК (44,2 ± 3,8 %) и резко снижен при IV ФК (23,4 ± 3,8 %). Вклад в снижение интегрального показателя качества жизни у пациентов со II, III, IV ФК ХСН внесли такие составляющие, как физическая мобильность, сексуальная функция, экономическое положение и эмоциональное состояние. Значимых различий между мужчинами и женщинами в интегральном показатели качества жизни у больных ХСН и его различных составляющих получено не было.

3. Уровень реактивной тревожности у всех групп пациентов с ХСН является умеренным, уровень личностной тревожности — высоким и ассоциируется со II и III ФК ХСН, а также с тяжестью соматического заболевания (стабильная стенокардия напряжения ФК II—III, артериальная гипертензия II-III степени и сочетание артериальной гипертензии и ИБС),

что, возможно, связано с индивидуальными особенностями личности и влиянием на нее соматического заболевания.

1. Белялов, Ф. И. Психосоматические аспекты ИБС / Ф. И. Бе-лялов // Кардиология. — 2002. — № 8. — С. 63.

2. Иванов, С. В. Психосоматические расстройства в кардиологии / С. В. Иванов // Сердце. — 2002. — № 1. — С. 4.

3. Погосова, Г. А. Депрессия — новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти / Г. А. Погосова // Кардиология. — 2002. — № 4. — С. 86-90.

4. Багрий, А. Э. Депрессия при ХСН. Подходы к лечению / А. Э. Багрий. — Киев, 2008. — 371с.

5. Белялов, Ф. И. Психосоматические аспекты ишемической болезни сердца / Ф. И. Белялов // Кардиология. — 2002. — № 8. — С. 63-66.

6. Краснов, ВМ. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике / В. М. Краснов // РМЖ. — 2002. — № 45. С. 144-146.

7. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации (данные ЭПОХА-ХСН) / Ф. Т. Агеев [и др.] // Сердечная недостаточность. — 2010. — № 7(часть 2). — С. 3-7.

8. Методика оценки качества жизни больных и инвалидов: метод. рекомендации. — М., 2000. — С. 1-15.

9. Карелин, А. А. Психологические тесты / А. А. Карелин // 2001. — Т. 1. — С. 312.

УДК 616.411; 616-08

КЛАССИФИКАЦИЯ, ПРОГНОЗ, ЛЕЧЕНИЕ

А. Л. Усс, И. А. Искров, В. В. Смольникова, М. И. Могилевцев

Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга на базе УЗ «9-я городская клиническая больница», г. Минск

Использование современной классификации миелодиспластического синдрома позволяет унифицировать подходы к диагностике и лечению пациентов с данной патологией. Их лечение должно быть индивидуальным и основываться на определении группы риска, возрасте, соматическом статусе. При выборе тактики лечения преимущество в отношении качества жизни дает эпигенетическая терапия децитабином, так как она обладает клинической эффективностью, демонстрируя высокий уровень ответа у пациентов с миелодиспла-стическим синдромом.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, классификация, лечение, децитабин, шкала риска.

CLASSIFICATION, PROGNOSIS, TREATMENT

А. L. Uss, I. А. Iskrov, V. V. Smolnikova, М. I. Mogilevtsev

Republican Center for Hematology and Bone Marrow Transplantation at Public Health Institution «Municipal Clinical Hospital No.9», Minsk

The use of the modem classification of myelodysplastic syndrome makes it possible to standardize the approaches to diagnosis and treatment of patients with this pathology. An approach to MDS treatment should be individualized and based on the definition of risk groups, age and somatic status. Among treatment strategies, epigenetic therapy with decitabine is given advantage in terms of quality of life. The decitabine therapy is clinically effective, demonstrating a high level of response to therapy in patients with myelodysplastic syndrome.

Key words: myelodysplastic syndrome, classification, treatment, decitabine, Prognostic Scoring System.

Миелодиспластический синдром (МДС) является клональным заболеванием миелоид-ной природы. Оно представлено гетерогенной

группой заболеваний, для которых характерно неэффективное, мультилинейное нарушение гемопоэза за счет увеличения количества апоп-тотически гибнущих клеток. При МДС часто

Проблемы здоровья и экологии

встречается аномальное метилирование цитозина; считается, что в патогенезе МДС участвует сайленсинг (подавление экспрессии) генов-супрессоров опухолевого роста, связанный с гиперметилированием [1].

Главными клиническими проблемами при МДС являются цитопенический синдром и потенциальная возможность трансформации этого заболевания в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Смотрите так же:  У щенка белые сопли

В общей популяции МДС встречается с частотой 5 случаев на 100 тыс. населения, но в возрастной категории старше 70 лет частота возрастает до 22-45 случаев на 100 тыс. населения и продолжает расти в старших возрастных группах [2].

Терапия МДС является сложной проблемой вследствие неблагоприятных демографических характеристик основной группы пациентов (средний возраст составляет 65-70 лет), имеющих большое количество сопутствующих заболеваний и низкую толерантность к возможному проведению интенсивной терапии. Необходимо также отметить, что при прогрессировании в ОМЛ эти пациенты демонстрируют более низкий ответ на стандартную терапию, чем пациенты с de novo ОМЛ [3].

В настоящее время лечение миелодиспла-стического синдрома вышло за рамки поддерживающей терапии (заместительные гемотрансфузии, ростовые факторы), проводившейся с целью купирования симптомов заболевания.

Единственным радикальным методом лечения МДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (аллоТГСК) [4]. При отсутствии родственного совместимого донора проводится поиск в национальном и международном регистрах доноров гемопоэтических стволовых клеток. Однако применение аллоТГСК может быть ограничено из-за возраста пациентов, тяжелой сопутствующей патологии, отсутствия HLA-совместимого донора. Кроме того, проведение ал-лоТГСК сопряжено с высокой летальностью, которая зависит от развития таких осложнений, как неприживление/отторжение трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина», токсических и инфекционных осложнений. Затраты при проведении неродственной алло-ТГСК достигают 500 000 Евро на одного пациента.

Пожилой возраст пациентов, наличие сопутствующей патологии и высокая токсичность полихимиотерапии способствуют разработке новых подходов к терапии в этой группе больных, в частности, использование гипометилирующих агентов.

В процессе деления клетка наследует особенности регуляции генов, не связанные с нарушением генома, и эти изменения принято называть эпигенетическими. Метилирование

промотеров — один из важных механизмов эпигенетических воздействий, ведущих к инактивации транскрипции и молчанию генов. Чередование процессов метилирования и деметилирования лежит в основе клеточного роста и дифференцировки. В опухолевых клетках общий низкий уровень метилирования сочетается с локальным гиперметилированием в промоторах генов-супрессоров опухоли, что приводит к молчанию этих генов.

Инактивация ДНК-метилтрансфераз может приводить к восстановлению баланса молчащих генов и дифференцировке клеток. В терапии МДС нашли применение 2 препарата-ингибитора ДНК метилтрансфераз: 5-азацитидин и 2-дезокси-5 азацитидин (децитабин).

Точный механизм действия децитабина неясен, предполагается прямая цитотоксичность или гипометилирование, которое может индуцировать дифференцировку клеток, снижать их пролиферацию и усиливать апоптоз [5].

Понижение уровня метилирования в других важных генах, глобальное понижение уровня метилирования ДНК и другие механизмы, отличные от гипометилирования, возможно влияют на клинический эффект терапии децитабином пациентов с МДС [6].

Результаты III фазы рандомизированного исследования эффективности децитабина в дозе 15 мг/м2 в/венная 3-часовая инфузия через 8 часов, 1-3 дни каждые 6 недель в сравнении с симптоматической терапией у взрослых пациентов с МДС продемонстрировали более высокие показатели ответа на терапию, длительности ремиссии, периода времени до трансформации в ОМЛ и увеличение общей выживаемости у пациентов с промежуточным и высоким риском [7]. Вероятность прогрессии в ОМЛ оказалась в 1,68 раза выше у пациентов, получавших симптоматическую терапию в сравнении с группой получающих децитабин.

В последующем Kantarjian и коллеги изучили различные схемы применения децитаби-на. В 2007 г. они опубликовали результаты лечения 115 пациентов с МДС высокого риска. Пациентам применяли один из трех различных протоколов дозирования децитабина, с использованием подкожного и внутривенного пути введения препарата. Из общего количества больных 80 (70 %) ответили на терапию, при этом полный ответ достигнут у 40 (35 %) пациентов, частичный — также у 40 (35 %). Медиана безрецидивной выживаемости составила 20 месяцев, медиана общей выживаемости — 22 месяца. Kantarjian и коллеги также сравнивали различные режимы дозирования децита-бина в рандомизированном исследовании терапии пациентов с МДС, в лечении которых применялся один из следующих протоколов:

Проблемы здоровья и экологии

20 мг/м2 1 раз в день в/венно 5 дней; 20 мг/м2 подкожно 1 раз в день 5 дней; 10 мг/м2 1 раз в день в/венно 10 дней [8]. Режим введения де-цитабина внутривенно в течение 5 дней оказался наиболее оптимальным: полный ответ составил 39 % в сравнении с группой пациентов с подкожным введением — 21 и 24 % в группе, где использовалось 10-дневное подкожное введение (P 15 %

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) Цитопения (двух линий клеток или панцитопения) бласты редки или отсутствуют, палочки Ауэра отсутствуют, моноцитов 10 % клеток двух или более гемопоэтических линий, 2.5 0.4 0.2

Шкала оценки вероятной продолжительности жизни и вероятности трансформации МДС в острый лейкоз (IPSS) используется для первоначальной оценки прогноза заболевания и планирования терапии.

В 2005 г. была предложена дополнительная шкала оценки продолжительности жизни пациентов с МДС, позволяющая определять прогноз и планировать терапию при динамическом наблюдении за пациентом — WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS).

Таблица 3 — WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS)

Вариант МДС РЦОД, РАКС, МДС с del (5q) РЦМД РАИБ-1 РАИБ-2

Кариотип1 Хороший Промежуточный Плохой —

Наличие выраженной анемии (гемоглобин

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК 14.00.09, кандидат медицинских наук Филина, Ольга Юрьевна

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филина, Ольга Юрьевна

Список сокращений, используемых в диссертации

Глава 1. Современные представления о миелодиспластических синдромах детского возраста (обзор литературы).

1.1. Эпидемиология МДС.

1.2. Критерии постановки диагноза .

1.3. Классификация миелодиспластических синдромов .

1.4. Клинические проявления МДС у детей.

1.5. Дифференциальная диагностика .

1.6. Некоторые механизмы патогенеза .

1.7. Морфологические характеристики МДС.

1.8. Цитогенетические изменения при различных вариантах 28 миелодиспластических синдромов.

1.9. Исследования иммунофенотипа при МДС.

1.10. Прогностические факторы при МДС.

Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Общая характеристика пациентов.

2.2. Методы обследования .

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Клинико-лабораторные проявления и особенности течения МДС у обследованных больных.

3.1. Общая характеристика пациентов.

3.2. Клинические симптомы .

3.3. Результаты лабораторного обследования.

3.4. Анализ продолжительности различных стадий заболевания у 67 детей с МДС и влияния прогностических факторов на течение заболевания.

Глава 4. Особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах.

4.1. Морфологическая характеристика кроветворения при 79 различных вариантах МДС.

4.2. Иммунофенотип клеток костного мозга и периферической 88 крови при различных вариантах МДС у детей.

4.2.1. Анализ экспрессии мембранных антигенов клеток костного 88 мозга .

4.2.2. Выделение различных клеточных популяций костного мозга 94 и анализ иммунофенотипических признаков миелодисплазии.

4.2.3. Иммунофенотип клеток крови при миелодиспластических 106 синдромах у детей.

4.3. Параметры апоптоза при различных вариантах МДС.

4. 4. Цитогенетическая характеристика кроветворения при МДС.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему «Биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей»

Миелодиспластические синдромы детского возраста (МДС) — достаточно разнообразная и редкая группа заболеваний стволовой клетки, характеризующаяся неэффективным гемопоэзом с признаками дисплазии в костном мозге, рефрактерной цитопенией в периферической крови и высокой вероятностью трансформации в острый лейкоз.

По данным эпидемиологических исследований (Hasle Н, Kerndrup G, 1995), ежегодная заболеваемость различными вариантами миелодиспластических синдромов составляет 0,38 на 100 тыс. детского населения. Больные с МДС составляют около 3 — 9% общего числа детей со всеми формами опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани (Hann I, 1992). Миелодиспластические синдромы предшествуют развитию острого миелобластного лейкоза примерно в 20% случаев (Hasle Н, 1994).

В соответствии с предложением Франко-Американо-Британской группы (FAB) исследователей под общим названием МДС были объединены пять вариантов заболевания ( рефрактерная анемия — РА, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами — РАКС , рефрактерная анемия с увеличением бластов — РАУБ, рефрактерная анемия с увеличением бластов и трансформацией — РАУБ-т, хронический миеломононоцитарный лейкоз -ХММЛ), течение и исход которых различны (Bennett J, 1982; Hasle Н, 1994; Greenberg Р, 1997).

Группы больных, наблюдающиеся в отдельных клиниках , немногочисленны (Creutzig U, 1987; Hasle Н, 1992), и в последнее время чаще проводятся кооперированные мультицентровые исследования (Hasle Н, 1999; Barnard D, 1996; Bader-Meunier В, 1996 и др.). Всего за период с января 1982 по декабрь 1996 года были опубликованы данные 27 клинических исследований о 340 детях с различными вариантами миелодиспластического синдрома (Novitzky N, 2000). В отечественной литературе крайне мало представлены данные по изучению этого заболевания у детей, имеются лишь единичные работы ( Торубарова Н. А., 1998; Козарезова Т. И., 1999; Савва Н. Н., 2002).

Механизмы неэффективности гемопоэза при первичных МДС окончательно не установлены (Hofmann W, 2000), однако большое значение в патогенезе данного заболевания отводится повышению уровня спонтанного апоптоза клеток костного мозга (Bogdanovic А, 1997; Parker J, 2000; Blagosklonny M, 2000), супрессорному воздействию ингибиторных цитокинов (Seipelt G, 1993) и нарушению ответа на воздействие ростовых факторов вследствие повреждения рецепторов ростовых факторов (Yoshida Y, Mufti G, 1999) или пост-рецепторных путей передачи сигнала (Hoefsloot L, 1997). Кроме того, возможно, имеется блок клеточной дифференцировки всех трех ростков гемопоэза (Bowen D, 1995; Hofmann W, 1999). Клональный характер заболевания отражают изменения кариотипа, которые выявляются примерно в 50% случаев МДС (Fenaux Р, 1997). Однако большинство исследований патогенеза проводится у взрослых больных, и особенности кроветворения при МДС у детей остаются малоизученными.

С развитием диагностических технологий в последние годы миелодиспластический синдром у детей стал изучаться более активно (Luna-Fineman S, 1999; Hasle H, 1999; Sasaki H, 2001). Выяснилось, что МДС составляет гетерогенную группу заболеваний, которая не всегда соответствует диагностическим критериям FAB-классификации (Rubin С, 1991; Passmore S, 1995).

С совершенствованием понимания механизмов патогенеза МДС появились новые классификации, учитывающие данные морфологии, молекулярной биологии, цитогенетических исследований, поверхностных маркеров клеток патологического клона, клинической картины. В 2003 году появилась новая классификация МДС детского возраста (Hasle H, 2003), разработанная на основе классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения для взрослых больных. Возможность ее применения требует дополнительного изучения.

Течение МДС у детей носит агрессивный характер (№етеуег С, 1998). Наилучшая выживаемость отмечена у больных РА, при этом средняя выживаемость больных РАУБ и РАУБ-т без проведения трансплантации составляет менее одного года (Саз1еШпо Б, 2001). Предложенные методы терапии (дифференцирующие агенты, низкие дозы цитозара , ростовые факторы, амифостин, интерфероны, препараты мочевины) малоэффективны, и, по данным различных исследователей (Оеед Н, 2000; \Voolfrey А, 1998), единственным методом терапии МДС на сегодняшний день является аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ), применение которой, к сожалению, нередко ограничено отсутствием гистосовместимого донора. В то же время, при проведении аллогенной трансплантации отмечается достаточно большое число осложнений в виде несостоятельности трансплантата с последующим развитием аплазии , развития заболеваний, связанных с трансфузиями препаратов крови, инфекционных осложнений, ятрогенной иммуносупрессии, развития болезни трансплантат против хозяина и отторжением трансплантата. Количество осложнений существенно меньше при проведении аутологичной трансплантации, однако до последнего времени вопрос о возможности ее применения при МДС окончательно не решен.

Сложности диагностики , трудности в лечении, быстрое прогрессирование и высокая летальность, отсутствие ясного представления об этиологии и патогенезе миелодиспластического синдрома диктуют необходимость дальнейшего изучения данного заболевания.

Цель исследования: изучить биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей и определить значение этих показателей для диагностики, развития заболевания и определения тактики лечения.

1. Проанализировать клинико-лабораторные проявления и особенности течения различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей.

2. Изучить морфологические особенности кроветворения при различных вариантах миелодиспластических синдромов у детей.

3. Определить особенности экспрессии мембранных маркеров кроветворных клеток при миелодиспластических синдромах у детей.

4. Оценить уровень апоптотических изменений при различных вариантах миелодиспластических синдромов у детей.

5. Изучить изменения кариотипа при миелодиспластических синдромах у детей.

6. Проанализировать значение комплекса изучаемых показателей для диагностики, развития заболевания и определения тактики лечения.

Научная новизна работы

Впервые в России проведено комплексное изучение клинического течения различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей на репрезентативной группе в 37 человек. Дана характеристика различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей с учетом морфологических, цитогенетических и иммунофенотипических особенностей кроветворения.

Впервые показано, что уровень бластов в костном мозге 10% и выше определяет быстрое прогрессирование заболевания и трансформацию в острый лейкоз.

При изучении поверхностных антигенов на клетках костного мозга у больных МДС впервые в России был применен анализ клеточных популяций, сочетающий морфологические данные и иммунофенотипические признаки, на основании параметров экспрессии С045 и бокового светорассеяния. Показано преимущество использования данного метода выделения окна для более точного разделения состава клеточных популяций костного мозга и определения их иммунофенотипа .

При проведении цитогенетического анализа клеток костного мозга наряду с изменениями кариотипа в ряде случаев было выявлено наличие нормального клеточного клона, что свидетельствовало о мозаичности кроветворения и сохранности нормальных клеток-предшественников при миелодиспластических синдромах у обследованных детей.

Результаты проведенного исследования способствуют более глубокому пониманию патогенеза миелодиспластических синдромов. Так, данные об увеличении экспрессии антигенов апоптоза на клетках костного мозга подтверждают роль этого процесса в формировании неэффективного гемопоэза при МДС.

Были выявлены значительные отличия варианта ювенильного миеломоноцитарного лейкоза от остальных групп миелодиспластических синдромов по клинической картине, характеристике гемопоэза, свидетельствующие о преобладании процессов пролиферации . Подтверждена необходимость выделения данного варианта заболевания в отдельную группу миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний.

Практическая значимость работы:

Полученные данные о неблагоприятном клиническом течении заболевания при наличии более 10% бластов в костном мозге позволяют пересмотреть тактику ведения таких больных в сторону более активного применения полихимиотерапии и проведения трансплантации костного мозга в возможно ранние сроки.

Иммунофенотипическое исследование костного мозга и периферической крови с оценкой данных лазерного сканирования и экспрессии общего лейкоцитарного антигена СБ45 для выявления бластных клеточных популяций у больных миелодиспластическими синдромами может служить дополнительным критерием для диагностики и оценки течения заболевания. Выявление аномальной экспрессии поверхностных антигенов свидетельствует о нарушении клеточной дифференцировки при МДС и может применяться для диагностики заболевания.

Полученные данные о наличии нормального клеточного клона при миелодиспластических синдромах, даже при вариантах рефрактерная анемия с увеличением бластов и рефрактерная анемия с увеличением бластов и трансформацией, могут служить основанием для проведения более активной цитостатической терапии, а также возможной аутологичной трансплантации костного мозга в отсутствие совместимого донора.

Материалы диссертации доложены на симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» (Москва, 2001), на XYHI конгрессе Европейского общества по детской гематологии и иммунологии (ESPHI) (Люцерна, Швейцария, 2001), на конференции молодых ученых в НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН (Москва, 2002); на 1 съезде гематологов России (Москва, 2002), на рабочем совещании по проточной цитометрии «BD FAC’s users meeting» (Санкт-Петербург, 2002), на юбилейном симпозиуме Республиканского детского онкогематологического центра (Алма-Аты, 2003).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Филина, Ольга Юрьевна

1. Течение миелодиспластических синдромов у детей характеризуется крайне низкой общей выживаемостью с высокой вероятностью трансформации в острый лейкоз. Общая выживаемость детей с МДС , по нашим данным, составила 0,145+0,07, при среднем сроке наблюдения 28,7+5,7 мес . (от 2 месяцев до 9 лет), при этом в первые два года от момента постановки диагноза умерло 49% больных. У 16 (43,2%) больных отмечено прогрессирование заболевания в более продвинутую форму, а также трансформация МДС в острый лейкоз.

2. Наиболее благоприятным течением отличается вариант МДС — рефрактерная анемия. Наличие у больных данной группы признаков не только собственно анемии , но и цитопении по другим росткам кроветворения , определяет целесообразность замены названия данного варианта заболевания на «Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией», согласно предложенной классификации миелодиспластических синдромов детского возраста (Hasle Н, 2003).

3. Выявленные различия в клинических проявлениях, морфологической картине и особенностях течения позволяют отнести вариант ювенильного миеломоноцитарного лейкоза в группу миелопролиферативных/ миелодиспластических заболеваний в соответствии с рекомендациями классификации Hasle Н, 2003.

4. Главным критерием при постановке диагноза МДС следует считать результаты морфологического исследования костного мозга и периферической крови.

5. Патологический клеточный клон можно считать сформированным при числе бластных клеток в костном мозге более 10%, поскольку в дальнейшем отмечается быстрая отрицательная динамика заболевания. В плане лечения данных больных необходимо рассматривать возможность проведения трансплантации стволовых клеток.

6. Выявление аномалий экспрессии поверхностных антигенов, таких как наличие ранних дифференцировочных антигенов (CD34) на зрелых клетках, нарушение линейной дифференцировки — выявление лимфоидных антигенов на популяциях гранулоцитов и моноцитов -свидетельствует о нарушениях клеточной дифференцировки при миелодиспластических синдромах у детей.

С прогрессированием заболевания отмечается тенденция к увеличению количества клеток, экспрессирующих CD34.

7. Повышение уровня апоптоза при ранних стадиях МДС и снижение его уровня по мере прогрессирования заболевания свидетельствует о значительной роли процесса апоптоза в патогенезе миелодиспластических синдромов. В процессе лейкемической трансформации соотношение про-и анти -ап о птотич е с к и х рецепторов сдвигается в сторону повышения экспрессии протоонкогена bcl-2.

Смотрите так же:  Чудо средство от насморк

Более частое выявление Fas-рецептора при МДС, чем при ОМЛ de novo (21% vs 10%) свидетельствует о преобладании процессов апоптоза при миелодисплазии .

8. Выявление нормального клеточного клона при проведении цитогенетического анализа свидетельствует о сохранности нормальных предшественников кроветворения и может служить дополнительным обоснованием возможности проведения аутологичной трансплантации костного мозга.

9. Для получения возможности изучения данного заболевания необходимо создание единого регистра МДС детского возраста на территории Российской Федерации.

1. В комплекс исследований, необходимых для постановки диагноза МДС, необходимо включение следующих методов обследования : морфологический анализ мазка периферической крови ; морфологическое исследование костного мозга с определением степени миелодисплазии; проведение трепанобиопсии костного мозга для выявления атипичной локализации миелоидных предшественников (АЫР), установления клеточности костного мозга, определения степени фиброза , выявления дизмегакариоцитопоэза; цитогенетическое исследование костного мозга для подтверждения клональности заболевания.

2. С целью выявления нарушений клеточной дифференцировки при проведении иммунофенотипирования клеток костного мозга представляется целесообразным изучение следующих параметров:

— наличие НЬЛ-ЭЯ антигена на разных популяциях нейтрофилов, в частности, на зрелых гранулоцитах ;

— экспрессия СЭЗЗ на гранулоцитах, наличие СЭ13, СЭ14 и СОЗЗ на моноцитах;

— наличие С034 на клетках миелоидного ряда и моноцитах;

— выявление коммитированных миелоидных предшественников С034+/СБЗЗ+;

— обнаружение коэкспрессии миелоидных и лимфоидных маркеров на гранулоцитах и/или моноцитах .

3. В дополнение к стандартной методике выделения «окна» клеток для анализа распределения клеточных популяций необходимо изучение клеточного состава костного мозга с учетом экспрессии антигена СБ45 против бокового светорассеяния.

4. В плане лечения необходимо рассмотрение возможности проведения трансплантации стволовых клеток в возможно более ранние сроки после постановки диагноза. При выявлении клеток костного мозга с нормальным кариотипом по данным цитогенетического анализа возможно рассмотрение вопроса о проведении аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филина, Ольга Юрьевна, 2004 год

1. Арайя Л.С., Таварадж В., Джайн И., Шудхари В.П., Верма И.С., Бхаргава M., Кумар Р. Ювенильный хронический миелолейкоз // Гематол. и трансфузиол ., 1998, т. 43, №3, стр. 36.

2. Берлина Н.В. Миелодиспластический синдром диагностика, клиническое течение и лечение // Возможности и перспективы диагностики лечения в клинической практике, 1992.

3. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М., Надгорная В.А. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. Киев, 1998, «Морион», стр. 171195.

4. Дубровина И.В., Копыльцова Е.А., Семикина Е.Л., Полякова O.A., Торубарова H.A. Характеристика клеток-предшественников гемопоэза при миелодиспластическом синдроме. // Гемат . и трансфузиол., 1999, том 44, № 6, стр. 60.

5. Козарезова Т.И., Климкович H.H., Волкова Л.И., Алешкевич С.Н. Миелодиспластический синдром у детей (клинико-лабораторная характеристика). // Гематол . и трансфузиол., 1999, т. 44, № 6, стр. 12-15.

6. Колосков A.B., Полякова Л.Е., Берензон Д.П. Морфологические особенности миелобластов и морфофункциональная характеристика мегакариоцитов у больных с миелодиспластическим синдромом. // Гематол. и трансфузиол., 1997, № 3, стр. 25-29.

7. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Дубровина Е.С., Куликова О.В., Замараева Н.В. Хронические миеломоноцитарные лейкозы у детей: результаты применения интенсивной химиотерапии . // Гематол. и трансфузиол., 1998, т. 43, №3, стр. 35.

8. Паровичникова E.H., Миелодиспластический синдром: применение циклоспорина А. // Гематология и трансфузиология № 5, 1998.

9. Ю.Рагялене JI., Савинас А. Трансформация детского миелодиспластического синдрома в острый лейкоз. // Гематол. и трансфузиол., 1998, т. 43, №3, стр. 33.

10. П.Савва H.H. Клинико-патогенетические аспекты миелодиспластических синдромов у детей. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Минск — 2002

11. Савва H.H., Клецкий С.К., Сахарова О.Г., Федорова Л.Ю., Алейникова О.В. Миелодиспластический синдром : роль трепанобиопсии в постановке диагноза . // Гематол. и трансфузиол., 2000, т. 46, № 1, стр. 39-43.

12. Финогенова H.A. Миелодиспластические синдромы. // Педиатрия , №12, 1991

13. Франк Г.А., Гласко E.H., Цветаева Н.В., Заваденко М.А. Гистологическая диагностика миелодиспластических синдромов . // Российский онкологический журнал, № 6, 1997, стр. 35-39.

14. Френкель М.А., Купрышина H.A., Зубрихина Г.Н., Ширин А.Д., Волкова М.А., Флейшман Е.В. Морфологические особенности нейтрофилов при миелодиспластическом синдроме. // Гематол. и трансфузиол., 1999, № 2, стр. 3034.

15. Ширин А.Д. Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва 2002

16. Асаг H, Caliskan U, Cora T. Paediatric myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile chronic myelogenous leukaemia (JCML) detected by cytogenetic and FISH techniques. // Clin Lab Haematol, 21(6): 403-6, 1999

17. Aktas D, Кос A, Boduroglu K, Hicsonmez G and Tuncbilek E. Myelodysplastic Syndrome Associated with Monosomy 7 in a Child with Bloom Syndrome. // Cancer Genet Cytogenet 116:44-46 (2000).

18. Albitar M, Manshouri T, Shen Y, Liu D, Beran M, Kantaijian HM, Rogers A, Jilani I, Wu Lin C, Pierce S, Freireich EJ, and Estey EH. Myelodysplastic syndrome is not merely «preleukemia». // Blood, 1 August 2002, Vol 100, No 3; pp:791-798.

19. Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, Uchida T, Velagaleti GV, Elghetany MT. Fanconi anemia: myelodysplasia as a predictor of outcome. // Cancer Genet Cytogenet, 117(2): 125-31 2000 Mar.

20. Altman AJ, Palmer CG&Baehner RL. Juvenile ‘chronic granulocytic leukemia’: a panmyelopathy with prominent monocytic involvement and circulating monocyte colony-forming cells. // Blood, 1974,43, 341-350.

21. Anderson RW, Volsky DJ, Greenberg B, et al. Lymphocyte abnormalities in preleukemia-I. Decreased NK activity, anomalous immunoregulatory cell subsets and deficient EBV receptors. // Leuk Res 1983; 7:389-95.

22. Appelbaum FR, Anderson J. Allogeneic bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome: outcome analysis according to IPSS score. // Leukemia, 12 Suppl l(-HD-):S25-9 1998 Sep.

23. Arico M, Biondi A, Pui C-H. Juvenile Myelomonocytic Leukemia. // Blood, Vol 90, No 2 (July 15), 1997: pp 479-488.

24. Aso T, Okamura T, Shibuya T, Harada M, Niho Y, Kikiuchi M. A case of hybrid phenotypic chronic myelomonocytic leukemia transformed from aplastic anemia. // Jpn J Med 1989; 28:385-90.

25. Bagby GC, Dinarello CA, Neerhout RC, Ridgway D&McCall E. Interleukin 1-dependent paracrine granulopoiesis in chronic granulocytic leukemia of the juvenile type. // Journal of Clinical Investigation, 1988, 82, 143-146.

26. Bando S, Niiya T, Murase M, Makino H. A feature of hematological findings in myelodysplastic syndromes. // Rinsho Byori, 46(8):790-5 1998 Aug.

27. Barrett J, Saunthararajah Y, Molldrem J. Myelodysplastic syndrome and aplastic anemia: distinct entities or diseases linked by a common pathophysiology? // Semin Hematol. 2000;37:15-29.

28. Baumann MA, Keller RH, McFadden PW, Libnoch JA, Patrick CW. Myeloid cell surface phenotype in myelodysplasia: Evidence for abnormal persistence of an early myeloid differentiation antigen. // Am J Hematol 1986; 22:251-7.

29. Bennett JM. Classification of the myelodysplastic syndromes. // Clin. Haematol.- 1986.-VoL15,-N. 4. -P.909-923

30. Bernard J, Boiron M. Les anemies preleucoblastiques de la lecose aigue. // Sang, 1954, 25, 797-825.

31. Bemier M, Jacquy C, Massy M, et al. Myelomonocytic antigen abnormalities on neutrophils and monocytes in myelodysplastic syndromes. // Leuk Res 1994; 18(Suppl): 5.

32. Blagosklonny MV. The dilemma of apoptosis in myelodysplasia and leukemia: a new promise of therapeutic intervention? // Leukemia (2000) 14, 2017-2018

33. Bogdanovie AD, Trpinac DP, Jankovic GM, Bumbasirevic VZ, Obradovic M and Colovic MD. Incidence and role of apoptosis in myelodysplastic syndrome: morphological and ultrastructural assessment. // Leukemia (1997) 11, 656-659.

34. Bonde J, Meyer K, Kjervig Broe M, Hokland M, Turley H, Hokland P. Improved flow cytometric identification of myelopoiesis by the simultaneous labeling with CD 13, CD 14 and CD66 monoclonal antibodies. // Br J Haematol 1996; 92:269-79.

35. Boogaerts MA Stem cell transplantation and intensified cytotoxic treatment for myelodysplasia. // Curr Opin Hematol, 5(6):465-71 1998 Nov.

36. Bouscary D, De Vos J, Guesnu M, Jondeau K, Viguier F, Melle J, Picard F, Dreyfus F, Fontenay-Roupie M. Fas/Apo-1 (CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. // Leukemia, 11(6): 839-45, 1997

37. Bowen D. What is ineffective erythropoieisis in myelodysplastic syndromes? // Leuk Lymphoma 1995; 18: 243-247.

38. Bowen KL, Davis BH. Abnormal patterns of expression of CD 16 (FcR-III) and CD lib (CRIII) antigens by developing neutrophils in the bone marrow of patients with myelodysplastic syndrome. // Lab Hematol. 1997;3:292-298.

39. Butturini A, Gale RP, Verlander PC, Adler-Brecher B, Gillio AP, Auerbach AD. Hematologic abnormalities in Fanconi anemia: an International Fanconi Anemia Registry study. // Blood, 84(5): 1650-5 1994 Sep 1.

40. Cantu-Rajnoldi A, Porcelli P, Cattoretti G, et al. Myelodysplastic syndromes in children: Observation on five cases. // Eur Paediatr Haematol Oncol, 1984, 1, 71-75.

41. Carpani G, Rosti A, Vozzo N. T Lymphocyte subpopulations in myelodysplastic syndromes. // Acta Haematol 1989; 81:173-5.

42. Castellino SM. Myelodysplastic syndrome in children. // eMedicine Journal, May 15 2001, Volume 2, Number 5

43. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al. A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. // N Engl J Med 1994; 331:1680-4

44. Chan GC, Head DR, Wang WC. Refractory anemia with ringed sideroblasts in children: two diseases with a similar phenotype? // J Pediatr Hematol Oncol, 21(5):418-23 1999 Sep-Oct.

45. Chan GC, Wang WC, Raimondi SC, Behm FG, Krance RA, Chen G, Freiberg A, Inram L, Butler D, Head DR. Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. // Leukemia, 11(2): 206-11 1997 Feb.

46. Chang CC. Decreased CDlO-positive mature granulocytes in bone marrow from patients with myelodysplastic syndrome. // Arch Pathol Lab Med 01-Aug-2000; 124(8): 11526.

47. Chen G. Immunophenotyping in myelodysplastic syndromes. // Zhonghua Xue Ye Xue ZaZhi Ol-Jan-1999; 20(1): 14-6

48. Cheson BD, Zwiebel J A, Dancey J, Murgo A. Novel therapeutic agents for the treatment of myelodysplastic syndromes. // Seminars in Oncology, Vol 27, No 5 (October), 2000; pp:560-577.

49. Chown SR, Potter MN, Cornish J, Goulden PI, Noulden L, Pamphilon D, Steward CG, Oakhill AO. Matched and mismatched unrelated donor bone marrow transplantation for juvenile chronic myeloid leukaemia. // Br J Haematol 1996; 93:674.

50. Chuang SS, Jung YC, Li CY, Yung YC. von Willebrand factor is the most reliable immunohistochemical marker for megakaryocytes of myelodysplastic syndrome and chronic myeloproliferative disorders.//Am J Clin Pathol, 113(4): 506-11, 2000

51. Clark RE, Hoy TG, Jacobs A. Granulocyte and monocyte surface membrane markers in the myelodysplastic syndromes. // J Clin Pathol 1985; 38: 301-304.

52. Colombat PH, Renoux M, Lamagnere JP, Renoux G. Immunologic indices in myelodysplastic syndromes. // Cancer 1988; 61:1075-81.

53. Creutzig U, Bender-Gotze C, Ritter J, Zimmermann M, Stollinann-Gibbels B, Korholz D and Niemeyer C. The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. // Leukemia (1998) 12, 652-659.

54. Creutzig U, Cantu-Rajnoldi A, Ritter J, Romitti L, Odenwald E, Conter V, Riehm H, Masera G. Myelodysplasia syndromes in childhood. Report of 21 patients from Italy and West Germany. // Am J Pediatr Hematol Oncol 1987 Winter; 9(4): 324-30

55. De Souza Fernandez T, Ornellas MH, Otero de Carvalho L, Tabak D, Abdelhay E. Chromosomal alterations associated with evolution from myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia. // Leuk Res, 24(10): 839-48, 2000

56. Dreyfiis B. Preleukemic states I. Definition and classification. II. Refractory anemia with an excess of myeloblasts in the bone marrow (smoldering acute leukemia). // Blood Cells 1976;2:33-55.

57. Elghetany MT. Diagnostic utility of flow cytometric immunophenotyping in myelodysplastic syndrome Correspondence. // Blood, 1 January 2002, Vol. 99, No. 1, pp. 391-393.

58. Elghetany MT, Peterson B, MacCallum J, et al. Deficiency of neutrophilic granule membrane glycoproteins in the myelodysplastic syndromes. A common deficiency in 216 patients studied by the Cancer and Leukemia Group B. // Leuk Res 1997; 21:801-6

59. Elghetany MT, Vyas S, Yuoh G. Significance of p53 overexpression in bone marrow biopsies from patients with bone marrow failure: aplastic anemia, hypocellular refractory anemia, and hypercellular refractory anemia. // Ann Hematol 1998; 77: 261-264.

60. Elghetany MT. Surface marker abnormalities in myelodysplastic syndromes. // Haematologica 1998; 83:1104-1115.

61. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, Gualtieri RJ, Zuckerman KS. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. // Blood 1991; 77:925-9

62. Emanuel PD. Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in childhood: an update. // Br J Haematol, 105(4-11): 852-863 1999 June

63. Emanuel PD, Shannon KM & Castleberry RP. (1996) Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular understanding and prospects for therapy. // Molecular Medicine Today, 2, 468-475.

64. Evans JP, Czepulkowski B, Gibbons B, Swansbury GJ&Chessells JM. Childhood monosomy 7 revised.// British Journal of Haematology, 1988, 69,41-45.

65. Felix CA, Lange BJ. Leukemia in infants. The Oncologist, 1999;4:225-240.

66. Fenaux P, Preudhomme C. Molecular abnormalities and clonality in myelodysplastic syndromes. // Pathol Biol (Paris), 45(7):556-60 1997 Sep.

67. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, Schmahl G, Corral L, Ritterbach J, Hasle H, Arico M, Biondi A and Niemeyer CM. RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). // Leukemia (1999) 13, 32-37.

68. Freedman MH, Estrov Z & Chan HSL. Juvenile chronic myelogenous leukemia. // American Journal of Pediatric Hematology-Oncology, 1988, 10, 261-267

69. Galvani D, Dang Y, Watson F, et al. Combination of GM-CSF and cytosine in myelodysplasia results in improved neutrophil function. // Acta Haematol 1992; 87:12935.

70. Goasguen J, Lessard M. A study of dysmegakaryocytopoiesis in myelodysplastic syndromes using computer imaging systems. Jean E. Goasguen, 22/12/99, 1.

71. Goasguen JE, Bennett JM. Classification and morphologic features of the myelodysplastic syndromes. Review. // Semin Oncol, 1992;19:4-13

72. Goasguen JE, Gerand R, Bizet M, et al. Prognostic factors of myelodysplastic syndromes—a simplified 3-D scoring system. // Leuk Res. 1990;14:255-262.

73. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International Scoring System for the evaluating prognosis in the myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1997.-Vol. 89.-P. 2079-2088

74. Greenberg PL. Implications of pathogenetic and prognostic features for management of myelodysplastic syndromes. // The Lancet, Vol. 357, April 7, 2001, pp: 1059-1060.

75. Greenberg PL. The smoldering myeloid leukemic states: clinical and biologic features. Review. // Blood 1983;61:1035-1044.

76. Griffin JD, Linch D, Sabbath K, Larcom P, Schlossman SF. A monoclonal antibody reactive with normal and leukemic human myeloid progenitor cells. // Leuk Res 1984; 8: 521-34.

77. Guyotat D, Campos L, Thomas X, Vila L, Shi Z-H, Charrin C, Gentilhomme O, Fiere D. Myelodysplastic syndromes: A study of surface markers and in vitro growth patterns. // American Journal of Hematology 34:26-31 (1990).

78. Haas OA, Gadner H. Pathogenesis, Biology and Management of Myelodysplastic syndromes in children. // Seminars in Hematology, Vol. 33, No 3 (July), 1996; pp226-235.

79. Hann IM, Passmore SJ. Pediatric myelodysplasia. Br Med Bull, 52(4):778-86 1996 Oct.

80. Hasle H, Jacobsen BB, Pedersen NT. Myelodysplastic syndromes in childhood: a population based study of nine cases. // Br J Haematol 1992 Aug;81(4): 495-8.

81. Hasle H, Kerndrup G, Jacobsen BB. Childhood myelodysplastic syndrome in Denmark: incidence and predisposing conditions. // Leukemia 1995 Sep;9(9): 1569-72.

82. Hasle H, Kerndrup G, Yssing M, Clausen N, Ostergaard E, Jacobsen N, Jacobsen BB. Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia. // Leukemia, 10(8): 1269-73 1996 Aug

83. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G. and Head DR. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. // Leukemia (2003) 17, 277-282

84. Hasle H. Myelodysplastic Syndromes in Childhood Classification, Epidemiology, and Treatment. // Leukemia and Lymphoma, 1994, Vol. 13, pp. 11-26.

Смотрите так же:  Почему постоянно есть насморк

85. Head DR, Kopecky K, Bennett JM, et al. Pathogenetic implications of internuclear bridging in myelodysplastic syndrome. An Eastern Cooperative Oncology Group/Southwest Oncology Group Cooperative Study. // Cancer 1989;64:2199-2202.

86. Head DR. Revised classification of acute myeloid leukemia. // Leukemia 1996; 10:1826-31

87. Hellstrom-Lindberg E, Willman C, Barret AJ, and Saunthararajah Y. Achievments in understanding and treatment of myelodysplastic syndromes. // Hematology, 2000, p. 110132.

88. Hess JL. Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. July 2001

89. Hilbe W, Eisterer W, Schmid C, Starz I, Silly H, Duba C, Ludescher C, Thaler J. Bone marrow lymphocyte subsets in myelodysplastic syndromes. // J Clin Pathol, 47(6):505-7 1994 Jan.

90. Hofmann WK, Kalina U, Wagner S, Seipelt G, Ries C, Hoelzer D, Ottmann OG. Characterization of defective megakaryocyte development in patients with myelodysplastic syndromes. // Exp Hematol 1999; 27:395-400.

91. Hokland P, Kerndrup G, Griffin JD, Ellegaard J. Analysis of leukocyte differentiation antigens in blood and bone marrow from preleukemia (refractory anemia) patients using monoclonal antibodies. // Blood 1986; 67:898-902.

92. Huh YO, Jilani I, Estey E, Giles F, Kantaijian H, Freireich E, Albitar M. More celldeath in refractory anemia with excess blasts in transformation than in acute myeloidleukemia. Leukemia 2002 Nov;16(ll):2249-52.

93. International statistical classification of disease and related health problems. World Health Organization. Geneva; 1992, 82 P.

94. Iwase O, Aizawa S, Kuriyama Y, Yaguchi M, Nakano M, Toyama K. Analysis of bone marrow and peripheral blood immunoregulatory lymphocytes in patients with myelodysplastic syndrome. //Ann Hematol 1995; 71: 293-9.

95. Jackson GH, Carey PJ, Cant AJ, Bown NP, Reid MM. Myelodysplastic syndromes in children. // Br J Haematol 84:185, 1993.

96. Jaen A, Irriguible D, Milla F, Vallespi T, Torrabadella M, Abella E, Lafuente R, Woessner S. Abnormal chromatin clumping in leucocytes: A clue to a new subtype of myelodysplastic syndrome. // Eur J Haematol 1990:45: 209-214.

97. Jennings CD, Foon KA. Recent advances in flow cytometry: application to the diagnosis of hematologic malignancy. Blood, 90(8):2863-2892 1997 Oct 15.

98. Jensen IM, Hokland P. The proliferative activity of myelopoiesis in myelodysplasia evaluated by multiparameter flow cytometry. // Br J Haematol. 1994;87:477-482.

99. Jotterand M, Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes. // Leuk Lymphoma 1996;23:253-66.

100. Kardos G, Veerman AJ, de Waal FC, van Oudheusden LJ, Slater R. Familial sideroblastic anemia with emergence of monosomy 5 and myelodysplastic syndrome. // Med Pediatr Oncol, 26(l):54-6 1996 Jan.

101. Kerndrup G, Bendix-Hansen K, Pedersen B, Ellegaard J, Hokland P. 13-cis retinoic acid treatment of myelodysplastic syndromes. // Leuk Res 1987; 11:7-16.

102. Kobrinsky NL, Nesbit MEJ, Ramsay NK, et al. Hematopoietic dysplasia and marrow hypocellularity in children: a preleukemic condition. // J Pediatr, 1982, 100, 907-913.

103. Koeffler HP, Golde DW. Human preleukemia. // Ann Intern Med 1980;93:347-353.

104. Kramarova E, Stiller CA. The international classification of childhood cancer. // Int J Cancer 1996; 68:759-765.

105. Kristensen JS. Immunophenotyping in acute leukaemia, myelodysplastic syndromes and hairy cell leukaemia. // Danish Med Bull 1994; 41:52-65.

106. Lacombe F, Durrieu F, Briais A, Dumain P, Belloc F, Bascans E, Reiffers J, Boisseau MR and Bernard P. Flow cytometry CD45 gating for immunophenotyping of acute myeloid leukemia.//Leukemia (1997) II, 1878-1886.

107. Lambertenghi-Deliliers G, Orazi A, Luksch R, Annaloro C, Soligo D. Myelodysplastic syndrome with increased marrow fibrosis. A distinct clinico-pathological entity. // Br J Haematol 1991; 78:161-6

108. Largaespada DA, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG. NF1 deficiency causes Ras-mediated granulocyte/macrophage colony stimulating factor hypersensitivity and chronic myeloid leukaemia.//Nat Genet 1996; 12:137-43

109. Lascari AD. Preleukemia. Leukemia in childhood (ed. by A.D.Lascari), 1973, p.97. Charles C Thomas, Springfield.

110. Le Beau MML, Espinosa R, Davis EM, Eisenbart JD, Larson RA, Green ED. Cytogenetic and molecular delineation of a region of chromosome 7 commonly deleted in malignant myeloid diseases. // Blood 1996; 88: 1930-1935.

111. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes secondary to drug, radiation, and environmental exposure. Reviewl. // Semin Oncol 1992;19:47-84.

112. Lilleymann JS, Harrison JF, Black J A. Treatment of juvenile chronic myeloid leukemia with sequential subcutaneous cytarabine and oral mercapropurine. // Blood 49:559, 1977

113. Lima M, Teixeira Mdos A, Moráis S, Cunha M, Coutinho J, Pinho L, Ribeiro P, Justira B. Immunophenotypic characteristics of acute leukaemia after myelodysplastic syndromes. // Sangre (Bare), 40( I): 49-52 1995

114. Locatelli F, Zecca M, Pession A, Maserati E, De Stefano P, Seven F. Myelodysplastic syndromes: the pediatric point of view. // Haematologica, 80(3):268-79 1995 May-Jun.

115. Luna-Fineman S, Shannon KM, Lange BJ: Childhood monosomy 7: epidemiology, biology, and mechanistic implications. // Blood 1995 Apr 15; 85(8): 1985-99

116. Maciejewski J, Hibs JR, Anderson S, Katevas P, Young NS. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure. // Exp Hematol 1994; 22:1102-10.

117. Mandel K, Dror Y, Poon A, Freedman MH. A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. // J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 343-352.

118. Mangi HM, Mufti GJ. Primary Myelodysplastic Syndromes: Diagnostic and Prognostic Significance of Immunohistochemical Assessment of Bone Marrow Biopsies. // Blood, Vol. 79, No 1 (January 1), 1992: pp 198-205.

119. Mann KP, DeCastro CM, Liu J, Moore JO, Gibner SH, Traweek ST. Neural cell adhesion molecule (CD56)-positive acute myelogenous leukemia and myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. // Am J Clin Pathol 1996; 107:653-60.

120. Maris JM, Wiersma SR, Mahgoub N, Thompson P, Geyer RJ, Hurwitz CG, Lange BJ, Shannon KM. Monosomy 7 myelodysplastic syndrome and other second malignantneoplasms in children with neurofibromatosis type I. // Cancer, 79(7): 1438-46 1997 Apr 1.

121. Martinez-Climent J A, Garcria-Conde J. Chromosomal rearrangements in childhood acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. // J Pediatr Hematol Oncol, 21(2):91-102 1999 Mar-Apr.

122. Maschek H, Georgii A. Histopathology and clinical aspects of primary myelodysplastic syndrome. // Pathologe, 16(1): 53-61, 1995

123. Masuya M, Kita K, Shimizu N, Ohishi K, Katayama N, Sekine T, Otsuji A, Miwa H and Shirakawa S. Biologic characteristics of acute leukemia after myelodysplastic syndrome. // Blood, Volume 81, Issue 12, pp. 3388-3394, 06/15/1993

124. Matsuda A, Jinnai I, Yagasaki F, et al. New system for assessing the prognosis of refractory anemia patients. // Leukemia. 1999; 13:1727-1734.

125. Matthes-Martin S, Mann G, Peters C, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for juvenile myelomonocytic leukaemia: a single centre experience and review of the literature. // Bone Marrow Transplant 2000;26:377-82

126. Mecucci C, La Starza R. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. // Forum (Genova), 9(1):4-13 1999Jan-Mar.

127. Merchav S, Nagler A, Silvian I, Carter A, Tatarsky I, Spira G. Immunoglobulin synthesis in myelodysplastic syndromes: normal B-cell and immunoregulatory T-cell functions. // Clin Immunol Immunopathol 1987; 42:195-201.

128. Mittelman M, Karcher DS, Kammerman LA, Lessin LS. High la (HLA-DR) and low CD lib (Mol) expression may predict early conversion to leukemia in myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol 1993; 43:165-71.

129. Morel P, Hebbar M, Lai JL, et al. Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system: a report on 408 cases. // Leukemia. 1993;7:1315-1323.

130. Morra E, Lazzarino M, Castello A, et al. Risk assessment in myelodysplastic syndromes: value of clinical, hematologic and bone marrow histologic findings at presentation. // Eur J Haematol. 1990;45:94-100.

131. Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG, Hamblin TJ, Machin D. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. // Br J Haematol. 1985;59:425-433.

132. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. // Cancer. 1988;62:958-964.

133. Nichols K, Parsons SK&Guinan E. (1996) Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation. // Blood, 87, 4020-4022

134. Niemeyer C, Hasle H. Management of myelodysplastic syndromes in children. 6th Meeting of the European Haematology Association Educational Book, 2001.

135. Niemeyer CM, Fenu S, Hasle H, Mann G, Staiy J, van Wering ER. Differentiating Juvenile Myelomonocytic Leukemia From Infectious Disease. // Blood 1998; 91:365367.

136. Noel P, Solberg LA, Jr. Myelodysplastic syndromes. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Review. // Crit Rev Oncol Hematol 1992;12:193-215.

137. Novitzky N. Myelodysplastic syndromes in children. A critical review of the clinical manifestations and management. // Am J Hematol, 63(4):212-22 2000 Apr.

138. Oertel J, Oertel B, Beyer J, Huhn D. CD34 immunotyping of blasts in myelodysplasia. // Ann Hematol 1994; 68:77-80.

139. Ogata KHF, Yokose N, An E, et al. Defective natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity does not imply clonal involvement on NK cells in myelodysplastic syndrome. // Br J Haematol 1994; 87:396-8.

140. Oriani A, Annaloro C, Soligo D, Pozzoli E, Cortelezzi A, Deliliers GL. Bone marrow histology and CD34 immunostaining in the prognostic evaluation of primary myelodysplastic syndromes. // Br J Haematol 1996; 92:360-4.

141. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, Ramani P, Swansbury GJ, Gibbons B, Reeves BR, Chessells JM. Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. // Blood 1995 Apr 1;85(7): 1742-50.

142. Rainer RO, Hodges L, Seltzer GT. CD45 gating correlates with bone marrow differential. // Cytometry, 22(2): 139-45, 1995.

143. Rajapaska R, Ginzton N, Rott L, Greenberg PL. Altered oncogene expression and apoptosis in myelodysplastic syndrome marrow cells. // Blood, 1996; 88: 4275-87

144. Rosenfeld C, List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies. // Leukemia (2000) 14, 2-8.

145. Rosenfeld C. Is myelodysplastic related acute myelogenous leukemia a distinct entity from de novo acute myelogenous leukemia? Potential for targeted therapies. // Leuk Lymphoma 01-May-2001; 41(5-6): 493-500

146. Rubin CM, Arthur DC, Woods WG, et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children: correlation between chromosomal abnormalities and prior therapy. // Blood, 1991, 78, 2982-2988.

147. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T, et al. Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients. // Blood. 1989;74:395-408.

148. Side L, Taylor B, Cayouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. // N Engl J Med 1997; 336:1713-20

149. Sieff CA, Chessells JM, Harveym B, Pickthall VJ&Lawler SD. Monosomy 7 in childhood: a myeloproliferative disorder. // British Journal of Haematology, 1981, 49, 235.

150. Smith OP, Reeves BR, Kempski HM, Evans JP. Kostmann’s disease, recombinant HuG-CSF, monosomy 7 and MDS/AML. // Br J Haematol, 91(1): 150-3 1995 Sep.

151. Soligo DA, Oriani A, Annalora C, et al. CD34 immunohistochemistry of bone marrow biopsies: prognostic significance in primary myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol 1994; 46:9-17.

152. Srivannaboon K, Conley ME, Coustan-Smith E, Wang WC. Hypogammaglobulinemia and reduced numbers of B-cells in children with myelodysplastic syndrome. // J Pediatr Hematol Oncol, 23(2): 122-5 2001

153. Stetler-Stevenson M, Arthur DC, Jabbour N, Xie XY, Molldrem J, Barrett AJ, Venzon D, and Rick ME. Diagnostic utility of flow cytometric immunophenotyping in myelodysplastic syndrome. // Blood, 15 August 2001, Vol. 98, No 4, 979-987.

154. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M. Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. // Br J Cancer 1994; 70:96972

155. Sullivan SA, Marsden KA, Lowenthal RM , Jupe DM , Jones ME. Circulating CD34+ cells: an adverse prognostic factor in the myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol, 39(2): 96-101, 1992

156. Taguchi J, Miyazaki Y, Yoshida S, Fukushima T, Moriuchi Y, Jinnai I, Matsuo T, Kuriyama K and Tomonaga M. Allogeneic bone marrow transplantation improves theoutcome of de novo AML with trilineage dysplasia (AML-TLD). // Leukemia (2000) 14, 1861-1866.

157. Tien HF, Wang CH, Chuang SM, Lee FY, Liu MC, Chen YC, Shen MC, Lin KH, Lin DT. Acute leukemic transformation of myelodysplastic syndrome -immunophenotypic, genotypic and cytogenetic studies. // Leuk Res, 19(9):595-603 1995 Sep.

158. Todd WM. Acute myeloid leukemia and related conditions. // Hematology/oncology Clinics of North America, Vol. 16, No 2, April 2002, p. 123-137.

159. Tuncer MA, Pagliuca A, Hicsonmez G, Yetgin S, Ozsoylu S, and Mufti GJ. Primary myelodysplastic syndrome in children: the clinical experience in 33 cases. // British Journal of Haematology, 1992, 82, 347-353.

160. Tuzuner N, Cox C, Rowe MJ, Watrous D and Bennett JM. Hypocellular myelodysplastic syndromes: new proposals. // British Journal of Haematology, 1995, 91, 612-617.

161. Uyttebroeck A, Brock P, De Groote B, Renard M, Dal Cin P, Van Den Berghe H, Casteels Van Daele M. 5q- syndrome in a child. // Cancer Genet Cytogenet 1995; 80: 121-123.

162. Verhoef G, De Wolf-Peeters C, Kerim S, Van De Broeck J, Mecucci C, Van den Berghe H, Boogaerts M. Update on the prognostic implication of morphology, histology, and karyotype in primary myelodysplastic syndromes. // Hematol Pathol, 5(4): 163-75, 1991

163. Vilter RW, Jarrold T, Will JJ et al. Refractory anemia with hyperplastic bone marrow. // Blood, 1960, 15, 1-29.

164. Wang JY, Li XM, Li FJ, Chen XG. Study on the immunophenotypes of bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes and its clinical implications. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 10(2): 173-4 2003

165. Webb DKH, Passmore SJ, Hann IM, Harrison G, Wheatley K, Chessells JM. Results of treatment of children with refractory anaemia with excess blasts (RAEB) and RAEB in transformation (RAEBt) in Great Britain 1990-99. // Br J Haematol 2002; 117: 3339.

166. Weemaes CMR, Preijers F, deVaan GAM, Bakkeren JAJM, Klasen IS, Haraldsson A. CD4 deficiency in myelodysplastic syndrome with monosomy 7. // Eur J Pediatr 1996; 155:96-8.

167. West RR, Stafford DA, White AD, Bowen DT, and Padua RA. Cytogenetic abnormalities in the myelodysplastic syndromes and occupational or enviromental explosure. // Blood, 15 March 2000, Volume 95, Number 6

168. Widell S, Hellstrom-Lindberg E, Kock Y, Lindberg M, Ost A, Hast R. Peripheral blood neutrophil morphology reflects bone marrow dysplasia in myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol, 49(2): 115-20, 1995

169. Wiemels JL, Ford AM, Van Wering E, Postma A, Greaves M. Protracted and variablelatency of acute lymphoblastic leukemia after TEL-AML1 gene fusion in utero. Blood, Vol94, No 3 (August 1), 1999: pp 1057-1062.

170. Williamson PJ, Kruger AR, Reynolds PJ et al. Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. II Br J Haematol, 1994, 87, 743-745.

171. Wong KF, Chan JKC. Are ‘dyspalstic’ and hypogranular megakaryocytes specific markers for myelodysplastic syndrome? // British Journal of Haematology, 1991, 77, 509-514.

172. Woodlock TJ, Sheshi B, Sham RL, Cyran EM, Bennett JM. Use of cell surface antigen phenotype in guiding therapeutic decision in chronic myelomonocytic leukemia. //LeukRes 1994; 18:173-81.

173. Zipursky A, Thorner P, De Harven E, Christensen H, Doyle J. Myelodysplasia and acute megakaryoblastic leukemia in Down’s syndrome. // Leuk Res 1994 Mar; 18(3): 163-71.

174. Zoumbos NC. Aplastic anemia and myelodysplasia. Different manifestations of a common causative factor. // Int J Ped Hem One. 1997;4:259-265.

175. Zoumbos NC. The pathogenesis of myelodysplastic syndromes. // Haema 2001; 4(3): 151-157.