Оглавление:

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему: Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)

Оглавление диссертации Шулятьев, Илья Сергеевич :: 2006 :: Москва

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и клиническое значение синдрома Жильбера

1.2. Патогенез синдрома Жильбера

1.3. Дезинтоксикационная функция печени и методы её оценки

1.4. Клинические проявления и дифференциальный диагноз синдрома Жильбера

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Клинические особенности синдрома Жильбера

3.1. Клиническое течение и особенности диагностики синдрома Жильбера

3.2. Клиническая гетерогенность группы больных с синдромом Жильбера

Глава 4. Состояние детоксицирующей функции печени у больных с синдромом Жильбера

4.1. Состояние обмена билирубина у больных синдрома Жильбера

4.2. Метаболизм антипирина у больных с синдромом Жильбера

Глава 5. Генетические исследования

Глава 6. Обсуждение

Введение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Шулятьев, Илья Сергеевич, автореферат

Синдром Жильбера известен на протяжении более 100 лет. Под синдромом Жильбера понимают разновидность доброкачественной непрямой гипербилирубинемии, обусловленную наследственным дефектом промоторной области гена UGT 1А1, кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который играет главную роль в метаболизме билирубина. При всех доброкачественных гипербилирубинемиях отмечается снижение его активности.

Распространенность генетического дефекта UGT 1А1 в популяции значительна, гомозиготное носительство имеет место от 5 до 10% в разных регионах, а гетерозиготное носительство достигает 40-45%. Эти цифры показывают, что диагноз синдрома Жильбера является нередким. Исследования по изучению распространенности мутации гена UGT 1А1 в Российской популяции не проводились.

Диагностика синдрома Жильбера до сих пор остается достаточно сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставиться методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными. При наличии огромного количества функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой, с фенобарбиталом) не выработан оптимальный алгоритм применения, основанный на их чувствительности и специфичности.

Синдром Жильбера относят к аутосомно-рецессивным заболеваниям, но в последнее время появляются публикации о возможности повышения билирубина и у гетерозиготных пациентов. Характеристика течения болезни у них описана недостаточно.

Синдром Жильбера — болезнь с благоприятным течением, и основным проявлением заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия, обращает на себя внимание большое количество жалоб на боли и дискомфорт в брюшной полости, на слабость, утомляемость. Однако в доступной нам литературе встречаются лишь данные о сопутствующих заболеваниях, таких как хронический гастрит, дисфункция желчного пузыря. Данных, обобщающих обмен билирубина и клиническое течение болезни, не представлено.

Имеются сведения о развитии острых токсических реакций на лекарственные препараты (такие как парацетамол), что заставляет вносить изменения в противопоказания к применению лекарств или модификации дозы у больных синдромом Жильбера, но механизмы, приводящие к усилению токсических свойств давно известных препаратов, до конца не понятны, тем более что у большинства этих лекарств УДФГТ 1 в метаболизме не участвует.

Совершенствование диагностики синдрома Жильбера на основании функциональных и генетических методов исследования. Задачи работы

1. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований выделить варианты течения синдрома Жильбера;

2. Определить генотип UGT 1А1 у больных с синдромом Жильбера и его влияние на клинические проявления заболевания;

3. Оценить диагностическую значимость функциональных проб с низкокалорийной диетой и фенобарбиталом относительно результатов генотипирования;

4. Изучить функциональное состояние микросомальных ферментов печени с помощью антипиринового теста;

5. Выявить частоту сочетания синдрома Жильбера с эссенциальным тремором.

Впервые выделены клинические варианты течения СЖ (диспептический-43,2%, астеновегетативный — 15,9%, Желтушный — 14,8%, бессимптомный-26,1%.). Установлено частое (в 38,6% случаев) сочетание СЖ с эссенциальным тремором.

Впервые в Российской Федерации проведено генотипирование больных с СЖ по гену UGT 1А1.

Определена диагностическая значимость положительной пробы с гипокалорийной диетой, положительной пробой на фенобарбитал и в комплексе.

Выявлено нарушение функционального состояния печени у 60,0% больных СЖ, которое проявилось падением клиренса антипирина вследствие снижения активности печеночных моноаминооксидаз.

Впервые установлено уменьшение синтеза норантиприна и увеличение синтеза гидрооксиантипирина у больных СЖ, что может являться одной из причин развития побочных реакций при приеме медикаментов метаболизирующихся системой микросомальных ферментов печени у данной группы больных.

Разработаны современные критерии диагностики синдрома Жильбера на основании генетических и функциональных методов исследования, позволяющих уменьшить необходимость проведения диагностической биопсии печени.

Предложена классификация синдрома Жильбера по клиническим вариантам, генотипам и функциональному состоянию печени.

Определены группы риска больных синдрома Жильбера по развитию побочных реакций при медикаментозной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синдром Жильбера проявляется следующими клиническими вариантами: диспепсическим, астеновегетативным, желтушным, латентным. У 39% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором.

2. Достоверная диагностика синдрома Жильбера осуществима при последовательном применении функциональных тестов: низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом.

3. Клинические проявления синдрома Жильбера возможны как при гомозиготном статусе по UGT 1А1, так и при гетерозиготном статусе по UGT 1А1. У больных с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания, который выявляется при проведении нагрузочных проб.

4. У больных с синдромом Жильбера нарушение глюкуронизации может сочетаться со снижением функциональной активности системы цитохромов Р-450.

Апробация результатов исследований

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XXIX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии, 6-ом Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург 2005». Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах. Получен патент на изобретение. Апробация работы проведена на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 1 июля 2005 года.

Заключение диссертационного исследования на тему «Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)»

1. Среди больных с неконьюгированной гипербилирубинемией синдром Жильбера встречается в 68,2% случаев. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований установлены четыре варианта течения заболевания: диспепсический, астеновегетативный, желтушный, латентный.

2. У всех больных синдромом Жильбера при генотипировании выявлены изменения в промоторной области UGT1A1, свидетельствующие о наличии мутации в гетеро- или гомозиготном состоянии. Преобладали гомозиготные носители (81,9%), у которых заболевание характеризовалось более высоким исходным уровнем билирубина и выраженным ответом на функциональные пробы. У гетерозигот (50%) синдром Жильбера протекал в латентной форме.

3. У 38,6% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором, что указывает на наличие генетической взаимосвязи между ними.

4. При последовательном применении низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом чувствительность диагностического теста возрастает до 78,4%, а специфичность — до 97,6%.

5. У 60% больных с синдромом Жильбера выявлено достоверное снижение функционального состояния микросомальных ферментов печени.

1. У больных синдромом Жильбера рекомендуется выделять клинические варианты течения, с целью оптимизации лечения.

2. Больным с подозрением на СЖ целесообразно проводить тест с низкокалорийной диетой с последующим назначением фенобарбитала. В случае сомнительных результатов данных тестов целесообразно проведение генетического анализа. В случае достоверных изменений билирубина на нагрузочные тесты генотипирование желательно, но не обязательно.

3. У больных синдромом Жильбера необходимо проводить обследование на наличие статокинетического тремора с целью ранней диагностики эссенциального тремора

4. У больных СЖ в случае необходимости назначения (высоких доз или для длительной терапии) лекарств, метаболизирующихся системой МОС печени, желательно проводить антипириновую пробу с исследованием метаболитов антипирина в моче для оценки риска побочных реакций.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Шулятьев, Илья Сергеевич

1. Виноградов А.В. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. М.: Медицина, 1988. 589 с.

2. Ковалев И.Е., Мусабаев Э.И., Ахмедова М.Д. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии. Навруз, Ташкент, 1994, 195 с.

3. Куценко С.А. Основы токсикологии. Санкт-Петербург.: Фолиант, 2002. 717 с.

4. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Кельня Ж.А., Петраков А.В. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина//Терапевтический архив. 1987. № 2. С. 84-89.

5. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Отунбаева Д.И., Рыкова И.А., Антипириновая проба в оценке детоксицирующей функции печени при её хронических заболеваний.// Терапевтический архив. 1982. № 12.

6. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Отунбаева Д.И. и др. Фармакокинетика антипирина в оценке функции печени (методика, эксперимент, клиника)//Сб. трудов ЦНИИГ «Вопросы иммунологии при заболеваниях органов пищеварения». М. 1983. С.72-80.

7. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Кельня Ж.А. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина.\\ Терапевтический архив. 1987. № 2. С.84-89.

8. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. Новосибирск: Наука, 1985. С 180.

9. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. 768 с. Л0-ШерлокЛ1.,-Дули-Дж.Заболевания печени и желчевыводящих путей:пер. с англ.). М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 859 с.

10. Andreasen P.B., Raner L., Statland B.E. et al. Clearance of antipyrine dependence of quantitative liver function. \\ Europ.J.Clin.Invest. 1974. V4. P. 129-134.

Смотрите так же:  Беседа профилактика гриппа и простуды

11. Arias IM, London IM, Bilirubin glucuronide formation in vitro: demonstration of a defect in Gilbert’s disease. Science, 1957, 126:536.

12. Bakken AF, Thaler MM, Schmidt R, Metabolic regulation of heme catabolism and bilirubin production: hormonal control of hepatic heme oxygenase activity. J Clin Invest, 1972, 51:530.

13. Batt AM, Magdalou J, Vincent-Viry M, Ouzzine M, Fournel-Gigleux S, Galteau MM, Siest G. Drug metabolizing enzymes related to laboratory medicine: cytochromes P-450 and UDP-glucuronosyltransferases. Clin Chim Acta. 1994 May;226(2):171-90.

14. Bensinger TA, Maisels MJ, Marlson DE, Conrad ME, Effect of low caloric diet on endogenous carbon monoxide production: normal adults and Gilbert’s syndrome. Proc Soc Exp Biol Med, 1973, 14:417.

15. Berk PD, Martin F, Blaschke TF, Sharshmidt BF, Plotz PH, Unconjugated hyperbilirubinemia: Physiological evaluation and experimental approaches to therapy. Ann Intern Med, 1975 82:552.

16. Bernard P, Goudonnet H, Artur Y, Desvergne B, and Wahli W Activation of the mouse TATA-less and human TATA-containing UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoters by hepatocyte nuclear factor 1. 1999. Mol Pharmacol 56: 526-536.

17. Breimer LH, Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG. Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men. Clin Chem. 1995 Oct; 41(10):1504-8.

18. Chalasani N, Chowdhury NR, Chowdhury JR, Boyer TD. Kernicterus in an adult who is heterozygous for Crigler-Najjar syndrome and homozygous for Gilbert-type genetic defect. Gastroenterology. 1997 Jun; 112 (6):2099-103.

19. Chen YC, Chiou TJ, Yang MH, Yu IT. Two easy-to-perform diagnostic tests for Gilbert’s syndrome. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2002 May; 65(5):231-4.

20. Davidson AR, Rojas-Beuno A, Thompson RPH, Williams R, Reduced caloric intake and nicotinic acid provocation tests in diagnosis of Gilbert’s syndrome. Br Med J, 1975, 2:480.

21. Debinski HS, Lee CS, Dhillon AP, Mackenzie P, Rhode J, Desmond PV. UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert’s syndrome. Pathology. 1996 Aug; 28(3):238-41.

22. Dickey W, McAleer JJ, Callender ME. The nicotinic acid provocation test and unconjugated hyperbilirubinaemia. Ulster Med J. 1991 Apr; 60(l):49-52.

23. Drenth JP, Peters WH, Jansen JB. From gene to disease; unconjugated hyperbilirubinemia: Gilbert’s syndrome and Crigler-Najjar types I and II. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 Aug 10; 146(32):1488-90.

24. Erdil A, Kadayifci A, Ates Y, Bagci S, Uygun A, Dagalp K. Rifampicin test in the diagnosis of Gilbert’s syndrome. Int J Clin Pract. 2001 Mar;55(2):81-3

25. Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert’s syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999 Jan-Mar; 24(1):9-13.

26. Federico Innocenti, Lalitha Iyer, and Mark J. Ratain. Pharmacogenetics of Anticancer Agents: Lessons from Amonafide and Irinotecan. Drug met. and—disposition.JVol. 29rIssue 4rPart-2r596-600rApril-2001

27. Felscher BF, Rickard D, Redeker AG, The reciprocal relation between caloric and the degree of hyperbilirubinemia in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med, 1970, 238:170.

28. Felscher BF, Carpio NM, Van Couvering K, Effect of fasting and phenobarbital on hepatic UDP-glucuronic acid formation in the rat. J Lab Clin Med, 1979, 93:414.

29. Fernandez Salazar JM, Remacha Sevilla A, del Rio Conde E, Baiget Bastus M. Distribution of the A(TA)7TAA genotype associated with Gilbert syndrome in the Spanish population. Med Clin (Bare). 2000 Oct 28;115(14):540-1.

30. Gentile S, Marmo R, Persico M, Faccenda F, Orlando C, Rubba P. Dissociation between vascular and metabolic effects of nicotinic acid in Gilbert’s syndrome. Clin Physiol. 1990 Mar; 10(2): 171-8.

31. Gilbert A, Lereboullet P, La cholamae simple familiale. Semin Med, 1901, 21:241.

32. Gollan JL, Baterman C, Billing BH, Effects of dietary composition on the unconjugated hyperbilirubinemia of Gilbert’s syndrome. Gut, 1976, 17:335.

33. Gong QH, Cho JW, Huang T, Potter C, Gholami N, Basu NK, Kubota S, Carvalho S, Pennington MW, Owens IS, and Popescu NC Thirteen UDPglucuronosyltransferase genes are encoded at the human UGT1 gene complex locus. 2001. Pharmacogenetics 11: 357-368.

34. Graham JR. Gilbert’s syndrome in identical twins. Med J Aust. 1987 Nov 16;147(10):524.

35. Heredia Centeno ML, Gomez Rodriguez R, Hernandez Guio C. A case of unconjugated hyperbilirubinemia: Gilbert’s syndrome or type II Crigler-Najjar syndrome? Rev Clin Esp. 1987 May; 180(9):502-3.

36. Herman RJ, Chaudhary A, Szakacs CB. Disposition of lorazepam in Gilbert’s syndrome: effects of fasting, feeding, and enterohepatic circulation. J Clin Pharmacol. 1994 Oct;34(10):978-84.

37. Hsieh SY, Wu YH, Lin DY, Chu CM, Wu M, Liaw YF. Correlation of mutational analysis to clinical features in Taiwanese patients with Gilbert’s syndrome. Am J Gastroenterol. 2001 Apr;96(4):l 188-93.

38. Israels G, Zipurssky A., Primary shunt hyperbilirubinemia due to analternate path of bilirubin production. Am J Med, 1959 27:693.

39. Kanou M, Usui T, Ueyama H, Sato H, Ohkubo I, Mizutani Т., Stimulation of transcriptional expression of human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 by dexamethasone. Mol Biol Rep. 2004 Sep;31(3): 151-8.

40. Kapitulnik I. Ostrov ID. Stimulation of bilirubin metabolism catabolism in jaundiced Gunn ratsby an inducer of microsomal mixed function mono-oxygenases. Proc Natl Acad Sci USA. 1978 75:682

41. Kim YH, Yeon JE, Jung GM, Kim HJ, Kim JS, Byun KS, Bak YT, Lee CH. A study of polymorphism in UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT-1A1) promoter gene in Korean patients with Gilbert’s syndrome. Taehan Kan Haklioe Chi. 2002 Jun;8(2): 132-8.

42. Koiwai O, Nishizawa M, Hasada K, Aono S, Adachi Y, MamiyaN, Sato H. Gilbert’s syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase. Hum Mol Genet. 1995 Jul;4(7): 1183-6.

43. Kolarski V, Petrova-Shopova K. Ziksorin in the treatment of unconjugated familial functional jaundice—the Gilbert-Meulengracht syndrome. Vutr Boles. 1989;28(l):90-3.

44. Komatsu Y, Takei M, Yuki S, Fuse N, Furukawa S, Kato T, Takeda H, Kato M, Asaka M. Treatment of a Gilbert’s syndrome patient with irinotecan, leucovorin and 5-fluorouracil. J Chemother. 2005 Feb;17(l):l 11-4.

45. Kraemer D, ScheurlenM.-Gilbertdiseaseand type Iand II Crigler-Najjar syndrome due to mutations in the same UGT1A1 gene locus. Med Klin (Munich). 2002 Sep 15;97(9):528-32.

46. Lachaux A, Aboufadel A, Chambon M, Boillot O, Le Gall C, Gille D, Hermier M. Gilbert’s syndrome: a possible cause of hyperbilirubinemia after orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 1996 Oct;28(5):2846.

47. Lieverse AG, van Essen GG, Beukeveld GJ, Gazendam J, Dompeling EC, ten Kate LP, van Belle SA, Weits J. Familial increased serum intestinal alkaline phosphatase: a new variant associated with Gilbert’s syndrome. J Clin Pathol. 1990 Feb;43(2): 125-8.

48. Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, Doida Y, and Shimada M. Association of neonatal hyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism. 1999. Pediatrics 103: 1224-1227.

49. Maruo Y, Sato H. UDP-glucuronosyltransferase. Nippon Eiseigaku Zasshi. 2002 Jan;56(4):629-33.

50. Maruo Y, Sato H, Yamano T, Doida Y, Shimada M. Gilbert syndrome caused by a homozygous missense mutation (Tyr486Asp) of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene. J Pediatr. 1998 Jun; 132(6): 1045-7.

51. Mendez-Sanchez N, Martinez M, Gonzalez V, Roldan-Valadez E, Flores MA, Uribe M. Zinc sulfate inhibits the enterohepatic cycling of unconjugated bilirubin in subjects with Gilbert’s syndrome. Ann Hepatol. 2002 Jan-Mar; 1(1 ):40-3.

52. Mendoza Hernandez JL, Garcia Paredes J, Larrubia Marfil JR, Casimiro Peytavi C, Diaz-Rubio M. Diagnosis of Gilbert’s syndrome: current status of the fasting test. Review of the literature. An Med Interna. 1997 Feb;14(2):57-61.

53. Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B. Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert’s syndrome. Lancet. 1996 Mar 2;347(9001):578-81.

54. Morais SM, Uetrecht JP, Wells PG. Decreased glucuronidation and increasedbioactivation-of-acetaminophen-in-Gilbert-s-syndrome. Gastroenterology.1992 Feb;102(2):577-86.

55. Morant R, Schmid L, Osterwalder B. Icterus due to carotene associated with iron deficiency anemia. Schweiz Med Wochenschr. 1989 Jun 24;119(25):918-21.

56. Muchova L, Kraslova I, Lenicek M, Vitek L. Gilbert’s syndrome—myths and reality Cas Lek Cesk. 2004;143(6):375-80.

57. Muraca M, Fevery J, Influense of sex and sex steroids on bilirubin-uridinediphosphate glucuronosyltransferase activity of rat liver. Gastroenterology 1984, 87:308.

58. Murthy GD, Byron D, Shoemaker D, Visweswaraiah H, Pasquale D. The utility of rifampin in diagnosing Gilbert’s syndrome. Am J Gastroenterol. 2001 Apr;96:1150-4.

59. Narang AP, Datta DV, Mathur VS. Impairment of drug elimination in patients with liver disease. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Jan;23(l):28-32.

60. Owens D, Evans J, Population studies on Gilbert’s syndrome. J Med Genet, 1975, 12:152.

61. Park B.K. Assesment of the drug metabolism capacity of the liver’s \\ Britich J. of Clinical Farmacology.-1982-V 14:-P 631-651.

62. PetersJWH,jte Morsche RH,Ro elofs HM. Combined polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferases 1A1 and 1A6: implications for patients with Gilbert’s syndrome. J Hepatol. 2003 Jan;38(l):3-8.

63. Pluhar W. A case of possible lovastatin-induced pancreatitis in concomitant Gilbert syndrome Wien Klin Wochenschr. 1989 Sep l;101(16):551-4.

Смотрите так же:  Ятрогенному ринит

64. Powell LW, Hemingway E, Billing BH, Sherlock S. Idiopathic unconugated hyperbilirubinemia (Gilberts syndrome): a study of 42 fammilies. N Engl J Med. 1967, 227:1108.

65. Rauchschwalbe SK, Zuhlsdorf MT, Wensing G, Kuhlmann J. Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Feb;42(2):73-7.

66. Rauchschwalbe SK, Zuhlsdorf MT, Schuhly U, Kuhlmann J. Predicting the risk of sporadic elevated bilirubin levels and diagnosing Gilbert’s syndrome by genotyping UGT1A1*28 promoter polymorphism. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002 Jun;40(6):233-40.

67. Rollinghoff W, Paumgartner G, Preisig R. Nicotinic acid test in the diagnosis of Gilbert’s syndrome: correlation with bilirubin clearance. Gut. 1981 Aug;22(8):663-8.

68. Rouits E, Boisdron-Celle M, Dumont A, Guerin O, Morel A, Gamelin E.

69. Re le vance о f

. di ffer ent UGI1A1 p olym orph i sm sin irinotecan-inducedtoxicity: a molecular and clinical study of 75 patients. Clin Cancer Res. 2004 Aug 1 ;10(15):5151-9.

70. Sampietro M, Lupica L, Perrero L, Romano R, Molteni V, Fiorelli G. TATA-box mutant in the promoter of the uridine diphosphateglucuronosyltransferase gene in Italian patients with Gilbert’s syndrome. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1998 Apr;30(2): 194-8.

71. Shalm L. Weber AP., Jaundice with conjgated bilirubin in hyperhaemolysis. ActaMed Scand. 1964, 176:549.

72. Sieg A, Arab L, Schlierf G, Stiehl A, Kommerell B. Prevalence of Gilbert’s syndrome in Germany. Dtsch Med Wochenschr. 1987 Jul 31; 112(31-32):1206-8.

73. Stephen D. Zucker* , Xiaofa Qin*, Susan D. Rouster*, Fei Yu*, Richard M. Green, Pavitra Keshavan*, Judith Feinberg, and Kenneth E. Sherman* Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia PNAS | October 23, 2001 | vol. 98 | no. 22 | 12671-12676.

74. Sutomo R, Laosombat V, Sadewa AH, Yokoyama N, Nakamura H, Matsuo M, Nishio H. Novel missense mutation of the UGT1A1 gene in Thai siblings with Gilbert’s syndrome. Pediatr Int. 2002 Aug;44(4):427-32.

75. Tada K, Roy Chowdhury N, Prasad VR, Kim B-H, Kalapudi M, Fox IJ,

76. DuijvandijkP, BosmaJPJ, and Roy Chowdhury,J.J^ong-term amelioration ofbilirubin glucuronidation defect in Gunn rats by transplanting genetically modified immortalized autologous hepatocytes. Cell Transplant. 1998 Nov-Dec;7(6):607-16.

77. Tajima J, Kuroda H. Pericanalicular microfilaments of hepatocytes in patients with familial non-hemolytic hyperbilirubinemia. Gastroenterol Jpn. 1988 Jun;23(3):273-8.

78. Те HS, Schiano TD, Das S, Kuan SF, DasGupta K, Conjeevaram HS, Baker AL. Donor liver uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase-lAl deficiency causing Gilbert’s syndrome in liver transplant recipients. Transplantation. 2000 May 15;69(9): 1882-6

79. Thompson RPH, Genetic transmission of Gilbert’s syndrome. In Okolicsanyl L(ed): Familiar Hyperbilirubinemia. Wiley, NY, 1981, p. 91

80. Trunecka P, Pokorna B, Horak J, Mertl L. Ultrasonic examination of the epigastrium in persons with Gilbert’s syndrome. Cas Lek Cesk. 1989 Oct 27; 128(43-44): 1369-71.

81. Tsezou A, Tzetis M, Kitsiou S, Kavazarakis E, Galla A, Kanavakis E. A Caucasian boy with Gilbert’s syndrome heterozygous for the (TA)(8) allele. Haematologica. 2000 Mar;85(3):319.

82. Tukey RH, Strassburg CP. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2000;40:581-616.

83. Ullrich D, Sieg A, Blume R, Bock KW, Schroter W, and Bircher J.

84. Normal—pathways—for—glucuronidation,sulphation and oxidation, ofparacetamol in Gilbert’s syndrome. Eur J Clin Invest. 1987 Jun;l7(3):237-40.

85. Velilla Alcubilla JP, Garcia Mauriz E, Martinez Bruna MS, Abinzano ML, Martinez Velasco MC. The rifampicin test in the diagnosis of Gilbert syndrome. Aten Primaria. 1993 Feb 1;11(2):84-6.

86. Vessel E.S., Page J.G., Genetic control of drug levels in man.W

87. Antipyrine Sciense.-1968- P.72-73.

88. Vitek L, Jirsa M, Brodanova M, Kalab M, Marecek Z, Danzig V, Novotny L, Kotal P. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin, levels. Atherosclerosis. 2002 Feb;160(2):449-56.

89. Watson KJ, Gollan JL. Gilbert’s syndrome. Baillieres Clin

90. Gastroenterol. 1989 Apr;3(2):337-55.

91. Zusterzeel PL, te Morsche R, Raijmakers MT, Peters WH, Steegers EA. Gilbert’s syndrome is not associated with HELLP syndrome. BJOG. 2001 Sep;108(9): 1003-4.

Синдром Жильбера: как избежать рецидивов

Синдром Жильбера относится к пигментным гепатозам и может привести к поражению печени и других органов. Он передается по наследству от одного из родителей. Чаще всего от заболевания страдают юноши и молодые мужчины. Недуг протекает в скрытой форме, выявить его достаточно сложно.

Содержание статьи:

Признаки врожденного заболевания

Попробуем объяснить, что это такое – синдром Жильбера, простыми словами. Наследственный недуг вызывает нарушение доставки билирубина к печеночным клеткам и последующего его вывода из организма. В определенных ситуациях резко повышается содержание билирубина в клетках крови. Постепенно он может накапливаться в жировых тканях и медленно разрушать органы носителя болезни.

Из-за избытка билирубина основным признаком недуга является пожелтение кожи, белков глаз и слизистых.

Подтвердят синдром Жильбера следующие симптомы:

  • нарушения сна, кошмары;
  • быстрая утомляемость;
  • головокружения;
  • постоянный неприятный привкус;
  • боли в животе;
  • расстройства желудка вплоть до рвоты;
  • понос.

Чаще всего они проявляются на фоне неправильного питания, избытка алкоголя либо приема стероидных лекарств. Спровоцировать обострение могут занятия профессиональным спортом, сильные простуды, стресс, особенно на фоне травм или оперативных вмешательств.

Как жить с синдромом Жильбера

Выявить заболевание, учитывая только симптомы, нереально. Для точной диагностики требуется спектр лабораторных исследований, включая молекулярный анализ ДНК на наличие особых генов. Важно также исключить гепатиты – их симптомы схожи с синдромом Жильбера. Состояние печени (при этом недуге оно не меняется) и других органов брюшной полости покажет УЗИ. В сложных случаях назначают биопсию и эластографию.

При правильном режиме питания и отсутствии стрессов врожденный недуг на самочувствие и продолжительность жизни не влияет.

Специальное лечение при этой болезни не требуется, важно избегать обострений недуга. Как это делать?

  • Соблюдать диету. Под запретом жирные продукты, острые и кислые блюда, мороженое, спиртные напитки, сдоба.
  • С аккуратностью относиться к приему фармацевтических препаратов.
  • Отказаться от профессионального спорта и других серьезных физических нагрузок.
  • Избегать стрессов.

Во время рецидивов назначаются гепатопротекторы, ферменты и желчегонные средства. Снизить уровень билирубина помогает также облучение специальными лампами. В профилактических целях следует посещать врача для осмотра каждые полгода.

Тем больным, кто часто нарушает предписанный режим, грозит смертельно опасный хронический гепатит и такое тяжелое заболевание, как желчнокаменная болезнь.

Синдром Жильбера

Около 5 % жителей России страдает синдромом Жильбера. Это состояние проявляется неспецифическими симптомами: болями в животе, расстройствами пищеварения (тошнотой, отрыжкой, запорами, диареей), усталостью, общим недомоганием, тревожностью, иногда легкой желтушностью кожи и склер. Причина синдрома Жильбера – снижение активности фермента уридинфосфатглюкуронилтрансферазы, из-за которого повышается концентрация билирубина в крови. Его своевременная диагностика позволяет дифференцировать диагноз с тяжелыми заболеваниями печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, скорректировать свой образ жизни до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявления синдрома Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа (TA)-повторов в гене UGT1A1 – уридинфосфатглюкуронилтрансферазы. Увеличение количества этих повторов – обязательное условие возникновения синдрома Жильбера. Лечения в большинстве случаев не требуется. Главной профилактикой развития клинических симптомов является избегание провоцирующих факторов.

Русские синонимы

Доброкачественная гипербилирубинемия, ювенильная перемежающаяся желтуха.

Английские синонимы

OMIM #143500, Gilbertsyndrome, Hyperbilirubinemia.

Симптомы

Основные симптомы: повышение уровня билирубина и желтуха, которая может быть разной степени выраженности (от легкой желтушности склер до выраженной желтушности кожи и слизистых оболочек)

Астенические явления: повышенная утомляемость, слабость, нарушения сна.

Другие возможные проявления: тяжесть в правом подреберье, тошнота, изжога, неспецифические боли в животе, реже пигментные пятна на теле, лице.

Общая информация о заболевании

Синдром Жильбера встречается в среднем у 5 % населения. Это наследственное заболевание, характеризующееся эпизодами желтухи, которое развивается вследствие повышения непрямого билирубина в сыворотке крови. В основе синдрома Жильбера – снижение функциональной активности фермента печени – уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). При распаде эритроцитов выделяется прямой билирубин, который затем поступает в кровь и в норме в гепатоцитах (клетках печени) связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием УДФГТ. При недостаточности данного фермента нарушается захват билирубина и его конъюгация, что приводит к повышению уровня билирубина и его накоплению в тканях – этим объясняется желтушность.

Фермент УДФГТ кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества (ТА)-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким уровнем билирубина и выраженными клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма, проявляющаяся, как правило, в возрастании уровня билирубина.

Заболевание может проявляться в разном возрасте, у мальчиков чаще в подростковом. В большинстве случаев клинические симптомы возникают после перенесенного острого заболевания, в основном вирусной этиологии, после эмоциональной или физической нагрузки, употребления алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ. Также желтуха может быть спровоцирована такими факторами, как голодание, солнечное облечение, нарушения питания (употребление жирных, консервированных продуктов с избыточным количеством специй).

Смотрите так же:  Простуда под носом как лечить быстро

Типичным проявлением болезни Жильбера является желтуха. Наблюдаются также астеновегетативные расстройства: слабость, нарушения сна, повышенная утомляемость. При длительно текущей гипербилирубинемии бывают депрессии. Также характерны диспептические явления и тяжесть в правом подреберье. Редко под влиянием света появляется тенденция к пигментации кожных покровов. По некоторым данным, синдром Жильбера сочетается с дискинезией желчевыводящих путей.

Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего составляет не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Часто отмечается бессимптомное течение, когда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Кто в группе риска?

Люди, имеющие близких родственников с диагностированным синдромом Жильбера.

Диагностика

  • Определение уровня общего билирубина и его фракций.
  • Генетическая диагностика.Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямой ДНК-анализ, заключающийся в определении числа (TA)-повторов в гене UGT1A1.
  • Узи печени и желчного пузыря.

Лечение

Как правило, синдром Жильбера не требует лечения. При клинических проявлениях необходимо избегать провоцирующие факторы риска: значительные физические нагрузки, обезвоживание, голодание, злоупотребление алкоголем. Пациентам с синдромом Жильбера не рекомендуется прием препаратов, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ, так как возможно развитие гепатокосических реакций. Лекарственные препараты назначает врач по показаниям, оценивая соотношение польза-риск, в зависимости от наличия эпизодов желтухи, уровня билирубина. При обострении синдрома Жильбера рекомендуется придерживаться диеты № 5 по Певзнеру, а из лекарственной терапии в основном используют фенобарбитал. Также в терапии могут применяться гепатопротекторы, они назначаются курсом.

Профилактика

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Синдром Жильбера – все особенности недуга

Синдром Жильбера – наследственная болезнь, связанная с дефектом гена, который участвует в обмене билирубина. В результате количество вещества в крови увеличивается, и у больного периодически возникает умеренная желтуха – то есть, кожа и слизистая приобретают желтоватый оттенок. При этом все остальные кровяные показатели и печеночные пробы остаются абсолютно нормальными.

Синдром Жильбера – что это такое простыми словами?

Главной причиной болезни является дефективность гена, ответственного за глюкуронилтрансферазу – печеночный фермент, который делает возможным обмен билирубина. Если этого фермента в организме будет не хватать, вещество не сможет выводиться полностью, и большая его часть попадет в кровь. При повышении концентрации билирубина начинается желтуха. То есть, проще говоря: болезнь Жильбера – неспособность печени в достаточном количестве перерабатывать ядовитое вещество и выводить его.

Синдром Жильбера – симптомы

Болезнь чаще в 2-3 раза чаще диагностируется у мужчин. Как правило, первые признаки ее появляются в возрасте от 3 до 13 лет. Синдром Жильбера ребенок может получить «по наследству» от родителей. Кроме того, заболевание развивается на фоне продолжительных голоданий, инфекций, физических и эмоциональных стрессов. Иногда болезнь появляется из-за приема гормонов или таких веществ, как кофеин, салицилат натрия, парацетамол.

Главный признак синдрома – желтуха. Она может быть интермиттирующей (появляться после употребления алкоголя, в результате физического перенапряжения или психической травмы) и хронической. У одних пациентов уровень билирубина при синдроме Жильбера повышается незначительно, и кожа только приобретает легкий желтоватый оттенок, в то время как у других даже белки глаз становятся ярко-охровыми. В редких случаях желтуха проступает пятнами.

Кроме пожелтения кожи и слизистых, болезнь Жильбера симптомы имеет такие:

  • бессонница;
  • слабость;
  • быстрая утомляемость;
  • изжога;
  • появление горьковатого привкуса во рту;
  • ухудшение аппетита;
  • вздутие;
  • ощущение тяжести в области правого подреберья;
  • нарушение стула (пациенты нередко жалуются на поносы, чередующиеся с запорами);
  • увеличение печени (встречается только в 25% случаев, при этом размеры органа изменяются незначительно, а пальпация остается безболезненной).

Синдром Жильбера – диагностика

Чтобы определить эту болезнь, нужно провести сразу несколько клинических исследований. Обязательно требуется кровяной анализ на синдром Жибера. Кроме него, пациенту назначается:

  • анализ мочи;
  • исследование концентрации билирубина в крови;
  • пробы на билирубин (с никотиновой кислотой, голоданием или фенобарбиталом);
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • анализ кала на предмет стеркобилина;
  • анализы на ЩФ, ГГТП, АсАТ, АлАТ.

Анализ на синдром Жильбера – расшифровка

Результаты лабораторных исследований всегда разобрать непросто. В особенности, когда их так много, как при диагностике данной болезни. Если есть подозрения на синдром Жибера, и билирубин в анализе превышает нормы в 8,5 – 20,5 ммоль/л, значит, диагноз подтверждается. Неблагоприятным знаком считается и наличие ядовитого вещества в составе мочи. Что важно – маркеры вирусных гепатитов при синдроме не определяются.

Генетический анализ на синдром Жильбера

Поскольку болезнь часто носит наследственный характер, диагностические мероприятия в большинстве случаев включают в себя исследования ДНК. Считается, что заболевание передается ребенку только тогда, когда оба родителя являются носителями аномального гена. Если же у кого-то из родственников его нет, малыш родится здоровым, но при этом станет носителем «неправильного» гена.

Определить гомозиготный синдром Жильбера при ДНК-диагностике можно, изучив количество ТА-повторов. Если их в промоторной области гена 7 и больше, диагноз подтверждается. Специалисты настоятельно рекомендуют проводить генетическое исследование перед началом терапии, особенно когда предполагается лечение медикаментами, оказывающими гепатотоксическое воздействие.

Как лечить синдром Жильбера?

Важно понять, что это не совсем обычная болезнь. Потому и в специальном лечении синдром Жильбера не нуждается. Узнав о своем диагнозе, пациентам рекомендуется пересмотреть рацион – свести до минимума употребление соленого, острого, – попытаться оградить себя от стрессов и переживаний, отказаться от вредных привычек, по возможности практиковать здоровый образ жизни. Проще говоря, секрета, как вылечить синдром Жильбера, нет. Но все вышеописанные меры вполне могут привести уровень билирубина в норму.

Препараты при синдроме Жильбера

Назначать какие-либо медикаменты должен специалист. Как правило, лекарства при синдроме Жильбера применяются такие:

  1. Медикаменты из группы барбитуратов. Эти средства оказывают противоэпилептическое действие, параллельно снижая уровень билирубина.
  2. Гепатопротекторы. Защищают печень от негативного воздействия раздражителей.
  3. При наличии диспептических расстройств синдром Жильбера лечится противорвотными средствами и пищеварительными ферментами.
  4. Энтеросорбенты способствуют скорейшему выведению билирубина из кишечника.

Диета при синдроме Жильбера

По сути, правильное питание является залогом успешного восстановления нормального уровня билирубина в крови. Диета при болезни Жильбера требуется строгая. Но она эффективна. Пациентам с таким диагнозом разрешается употреблять в пищу:

  • пшеничный хлеб;
  • нежирный творог;
  • нежирную говядину;
  • отварную курицу;
  • супы на овощном бульбоне;
  • рассыпчатые каши;
  • фрукты (но только не кислые);
  • компоты;
  • слабый чай.

А продукты при болезни Жильбера запрещенные выглядят следующим образом:

  • свежая сдобная выпечка;
  • перец;
  • мороженое;
  • жирное мясо и рыба;
  • шпинат;
  • сало;
  • щавель;
  • горчица;
  • алкоголь;
  • натуральный кофе.

Синдром Жильбера – лечение народными средствами

Полагаться исключительно на альтернативные методы лечения нельзя. Но синдром Огюстена Жильбера – одно из таких заболеваний, при котором народная терапия приветствуется даже многими специалистами. Главное – обсудить список лекарств с лечащим врачом, четко определить для себя дозировку и не забывать регулярно сдавать все необходимые контрольные анализы.

Синдром Жильбера – лечение маслом уксусом и медом

  • оливковое масло – 0,5 л;
  • цветочный мед – 0,5 кг;
  • яблочный уксус – 75 мл.
  1. Все ингредиенты тщательно перемешать в одной емкости и перелить в стеклянную, хорошо закрывающуюся тару.
  2. Хранить лекарство нужно в прохладном темном месте (на нижней полке холодильника, например).
  3. Перед употреблением жидкость следует помешать деревянной ложкой.
  4. Пить примерно по 15 – 20 мл за 20 – 30 минут до еды по 3 – 5 раз в день.
  5. Желтуха начнет сходить день на третий, но средство нужно пить не меньше недели. Перерыв между курсами должен быть не менее трех недель.

Лечение синдрома Жильбера лопухом

  1. Желательно использовать свежие листья, собранные в мае, когда в них содержится максимальное количество полезных веществ.
  2. Перетереть зелень с добавлением воды.
  3. Сок рекомендуется пить по 15 мл трижды в сутки на протяжении 10 дней.

Чем опасен синдром Жильбера?

Болезнь к летальному исходу не приводит и качества жизни не ухудшает. Но при этом синдром Жильбера последствия негативные все-таки имеет. С годами у некоторых пациентов на фоне желтухи могут развиваться психосоматические расстройства. Что может существенно усложнять процесс социальной адаптации и вынуждает человека идти к психотерапевту.

В редких случаях при синдроме Жильбера образуются пигментные камни в желчном или в протоках пузыря. Если это случается, то по причине скопления чрезмерного количества непрямого билирубина, выпадающего в осадок. Печени изменения практически не касаются. Но если не ограничивать себя в алкоголе, вредной пище и бесконтрольно принимать медикаменты, может развиться гепатит.

Синдром Жильбера и беременность

Сразу следует успокоить всех будущих матерей: эта болезнь и беременность не исключают друг друга. Синдром Жильбера не несет угрозы ни для женщины, ни для ее будущего ребенка. Самая большая опасность выявления недуга во время интересного положения – невозможность приема тех медикаментов, которые традиционно применяются для облегчения состояния больных.

Синдром Жильбера передается по наследству, но будущая мама может уменьшить количество билирубина в крови. Для этого нужно:

  1. Полностью исключить физические нагрузки.
  2. Отказаться от алкоголя.
  3. Избегать даже легких стрессов.
  4. Ни в коем случае не голодать.
  5. Пребывать на солнце ограниченное количество времени.