Иммунограмма

Иммунограмма служит своеобразным экраном, отражающим состояние и работу иммунной системы организма. Грамотный врач иммунолог скажет вам, что данные иммунограммы можно оценить только в комплексе с оценкой состояния человека и данными других клинических исследований.

Иммунитет бывает общий и местный. Для анализа общего иммунитета берут кровь из вены или пальца, для анализа местного — слизь из носоглотки, слюну, слезную или спинномозговую жидкость.

Показания к сдаче иммунограммы:

Кроме больных с реальным иммунодефицитом (при носительстве гепатитов, ВИЧ, сифилиса и т.п.) в иммунологии репродукции это:

  1. Нарушения тканевого взаимодействия на всех этапах беременности, начиная с зачатия (взаимодействие сперматозоидов и яйцеклетки) и заканчивая родами и лактацией (беременность — это уникальный феномен дружественного сосуществования двух иммунологически разных организмов — матери и плода);
  2. Аутоиммунные нарушения, приводящие к сбою в процессе созревания сперматозоидов и яйцеклетки, оплодотворения и развития беременности на всех сроках (например, повышенный уровень антиспермальных антител, антител к фосфолипидам, компонентам щитовидной железы);
  3. Особенности течения беременности и родов при аутоиммунных заболеваниях (ревматизм, системная красная волчанка, бронхиальная астма);
  4. Резус-конфликтная беременность;
  5. Влияние иммунного статуса матери на формирование функциональных систем плода (пример: влияние антител к фактору роста нервов в крови матери на вероятность развития осложнений во время беременности) предрасположенности к нейропсихическим заболеваниям у детей);
  6. В исключительных случаях по показаниям в периоды имуннодепрессивных состояний. Например после сильных стрессов (смерть, развод и проч.), при постоянно рецедивирующих ВПГ, ЦМВ и т.п.

Виды клеток, обеспечивающих защитные свойства организма

Макрофаги (фагоциты)

Макрофаги (фагоциты) «поедают» живых и мертвых микробов, комплексы антиген-антитело (образуются в процессе борьбы с вирусами, бактериями и их токсинами), погибшие клетки самого организма. Без макрофагов невозможна деятельность лимфоцитов: они «помогают» последним распознавать антигены, выделяют медиаторы (вещества, стимулирующие или угнетающие деятельность других клеток иммунной системы).

Лейкоциты распознают чужеродные вещества и микроорганизмы и борются с ними, а также запоминают информацию о них — на будущее.

Гранулоциты

Гранулоциты: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы — это разновидности лейкоцитов.

Эозинофилы

Эозинофилы принимают участие в уничтожении паразитов (выделяют специальные ферменты, оказывающие на них повреждающее действие), в аллергических реакциях. Эозинофилы способны прикрепляться к паразитам и вводить специфические вещества в цитоплазму паразита.

Нейтрофилы

Нейтрофиламсвойственны направленная миграция в очаги воспаления; активация под действием медиаторов иммунитета и бактерий; интенсивный фагоцитоз (уничтожение) бактерий, клеточных остатков; способность высвобождать содержимое своих гранул в окружающее пространство, что приводит к гибели окружающих тканей и образованию гноя.

В-лимфоциты — разновидность лимфоцитов, вырабатывающая антитела (иммуноглобулины). В-лимфоциты после встречи с чужеродным антигеном превращаются в антителопродуцирующие плазматические клетки и обеспечивают защиту от бактерий и их токсинов.

Т-лимфоциты — разновидность лимфоцитов, контролирующих работу В-лимфоцитов (то есть продукцию антител). Т-лимфоциты участвуют в регуляции иммунного ответа, обеспечивают защиту в основном от вирусов, грибов, некоторых бактерий.

Поскольку функции Т- и В-лимфоцитов различны, их подсчитывают по отдельности. Однако само по себе абсолютное количество лимфоцитов не играет определяющей роли. Лимфоциты (и лейкоциты) не только подсчитывают, но и проверяют их работоспособность (в рамках развернутой иммунограммы): в кровь вводят нехорошие микроорганизмы и смотрят, как на них реагируют наши защитные клетки.

  • Т-киллеры — убивают чужеродные и раковые клетки, вирусы, простейших.
  • Т-хелперы — разновидность Т-лимфоцитов, способствующих (помогающих) синтезу антител
  • Т-памяти — хранят информацию о попадающих в организм антигенах.
  • Т-супрессоры — разновидность Т-лимфоцитов, подавляющих работу T-киллеров, Т-хелперов, Т-памяти.
  • Натуральные киллеры — лимфоцитоподобные клетки, лишенные признаков Т- и В-лимфоцитов; способны уничтожать опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами.
  • Кластеры дифференцировки (CD) — это антигены, находящиеся на поверхности клеток, своеобразные маркеры (метки), по которым одни клетки отличаются от других. То, какие метки находятся на поверхности клетки, зависит от ее вида (Т-лимфоцит, В-лимфоцит и т.д.) и ее зрелости (способности выполнять свои функции)
    • CD4 — кластер Т-хелперов и моноцитов (это клетки, которые, созревая, превращаются в макрофаги);
    • CD8 — Т-супрессоры;

Иммуноглобулины

Важнейшими продуктами иммунного ответа являются антитела — иммуноглобулины, которые секретируются плазматическими клетками лимфоузлов и селезенки и поступают в кровь.

В крови могут присутствовать иммуноглобулины четырех классов: IgA, IgG, IgM, IgE.

Синтезируется клетками плазмы крови. Этот вид антител появляется раньше всего при контакте с антигеном (микробом), повышение их титра (содержания) в крови свидетельствует об остром воспалительном процессе. В начале иммунного ответа синтезируются антитела класса IgM, и не ранее чем через 5 суток начинается синтез антител класса IgG. IgM в сыворотке крови агглютинируют бактерии (мешают им «прилипать» к клеткам), нейтрализуют вирусы, активируют комплимент (белки плазмы, прилипающие к бактериям). Они играют важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла. В период внутриутробного развития они не проникают через плаценту в силу своего высокого молекулярного веса. Повышенное содержание IgM в пуповинной крови — диагностический критерий внутриутробной инфекции плода, заражения возбудителями краснухи, сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии.

Синтезируются В-лимфоцитами. Антитела этого класса появляются спустя какое-то время после контакта с антигеном. Они участвуют в борьбе с микробами — соединяются с антигенами на поверхности бактериальной клетки. Затем к ним присоединяются другие белки плазмы (так называемый комплимент), и оболочка бактериальной клетки разрывается. Кроме того, IgG участвует в возникновении некоторых аллергических реакций. Иммуноглобулины G имеют небольшой молекулярный вес и поэтому могут (единственные из всех иммуноглобулинов) проникать через плаценту от матери к плоду. Таким образом, обеспечивается пассивный иммунитет новорожденного ребенка к некоторым инфекционным заболеваниям, например, к кори. В крови у плода и у новорожденного содержатся только материнские IgG. Они исчезают очень рано, не позже 9 месяцев после рождения. когда начинается синтез собственных IgG.

Синтезируется В-лимфоцитами. IgA большей частью присутствует не в сыворотке крови, а на поверхности слизистых оболочек, содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. IgA препятствуют проникновению вирусов в организм через слизистые оболочки. Основной функцией сывороточного IgA является защита дыхательных, мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта от инфекции.

При аллергических реакциях в крови находится много иммуноглобулина Е. Анализ на специфические Ig E позволяет выявить источник аллергии.

Краткая иммунограмма

Развёрнутая иммунограмма

Основные количественные показатели иммунной системы (по Д. К. Новикову, 1987)

Иммунограмма: результаты и их значения

Сниженные иммунологические показатели отражают снижение защиты организма, которое обязательно как-то проявляется. Пониженные количество и функциональная активность фагоцитирующих клеток крови встречаются у больных с хроническими нагноительными процессами. При самом тяжелом из известных иммунодефицитов — вирусном заболевании СПИДе — выявляется дефект Т-лимфоцитов.

В иммунограмме могут быть обнаружены не только пониженные, но и повышенные показатели, которые также настораживают врача. Так, например, в норме в сыворотке крови не должны выявляться иммуноглобулины класса IgE. Повышение их уровня наблюдается у больных с глистными инвазиями и у больных с аллергией.

Способность после встречи с определенным антигеном продуцировать антитела класса IgE вместо обычных классов IgG или IgM является генетически детерминированным признаком и встречается у членов одной семьи. У некоторых из них эта генетическая особенность ведет к развитию аллергического заболевания, например бронхиальной астмы.

Повышение других показателей может отражать адаптационные реакции организма. Например, повышение количества лейкоцитов в крови — лейкоцитоз, как правило, сопутствует острому воспалению, острой инфекции. При вирусных инфекциях в крови нарастает количество лимфоцитов, которые призваны выполнять защитные функции в противовирусном иммунитете.

Нарастание в крови уровней иммуноглобулинов IgG и IgM при инфекционном заболевании оценивается положительно как признак активного иммунного ответа на антигены возбудителя. Нарастание в крови уровней тех же иммуноглобулинов у больных аутоиммунными заболеваниями расценивается как неблагоприятный прогностический признак нарастающей продукции аутоантител против собственных антигенов организма, которая приведет к усилению аутоагресии.

Из этих примеров видно, что однозначной трактовки иммунограммы не может быть. Однако иммунограмма позволяет конкретизировать иммунологический дефект, если таковой имеется, и может служить основанием для проведения соответствующей заместительной терапии или иммунокоррекции. Например, выявленный недостаток иммуноглобулинов IgG и IgM рассматривается как показание к внутривенному введению препаратов иммуноглобулина, приготовленных из донорской крови. При обнаружении дефектов Т-лимфоцитов могут быть использованы лечебные препараты, приготовленные из ткани тимуса теленка, способствующие дифференцировке и активации Т-лимфоцитов. Плазмоферез как метод элиминации из крови накопившихся в ней иммунных комплексов и других компонентов проводится обязательно под контролем иммунограмм. С учетом динамики иммунограмм более целенаправленным становится лечение аллергических и инфекционных заболеваний.

И напоследок.

  • В заключении, составляемом на основании анализа иммунограммы, всегда ведущим является наличие выраженных клинических симптомов.
  • Реальную информацию об изменении иммунограммы несут лишь сильные сдвиги показателей (±20-40% от нормы и более).
  • Анализ иммунограмм в динамике (особенно в сопоставлении с клинической динамикой) более информативен с точки зрения как диагностки, так и прогноза течения заболевания.
  • В подавляющем большинстве случаев анализ иммунограмм дает возможность делать ориентировочные, а не безусловные выводы диагностического и прогностического характера.
  • Для диагностической и прогностической оценки иммунограммы важнейшее значение имеют индивидуальные показатели нормы у данного больного (особенно с учетом возраста и наличия сопутствующих и хронических заболеваний).

Если один или несколько показателей иммунограммы оказываются ниже уровня нормы, можно ли на основании этого сделать заключение, что у человека иммунодефицит? Нет, нужно повторить исследование через 2-3 недели, чтобы проверить, насколько стойко сохраняются выявленные изменения иммунограммы, не были ли они временной реакцией на какое-то внешнее воздействие. При оценке показателей иммунограммы следует прежде всего исключить возможность их колебаний в связи с приемом пищи, физическими нагрузками, чувством страха, временем суток.

Смотрите так же:  Кровохарканьи при туберкулезе

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему: Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная характеристика поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

На правах рукописи

Кочарян Карина Арамовна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

14.01.09 — Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимов» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук,

профессор Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор Волгина Галина Владимировна

ведущий научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных препаратов ФГБУ«НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России,

д.м.н., профессор Кравченко Алексей Викторович

заведующая кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ДПО Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «15> октября 2012 года в «12:00> часов на заседании диссертационного совета Д 208.131.01 ФГБУ«НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановской»Минздравсоцразвития России (123098, Москва, ул. Гамалеи, дом 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановской» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «//»сентября 2012 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бурцева Елена Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день более 33 миллионов человек в мире инфицированы ВИЧ, и ежегодно регистрируются более 2 миллионов смертей, обусловленных СПИДом [ЮНЭЙДС, 2010]. К странам с наиболее высокими темпами заражения вирусом иммунодефицита человека относят и Россию. В 2010 г. количество ВИЧ-позитивных лиц на территории Российской Федерации за весь период наблюдения составило около 600 тысяч с тенденцией роста числа новых случаев во всех регионах [Покровский В.В., 2011].

Все это свидетельствует об исключительной актуальности ВИЧ-инфекции, характерной особенностью которой является многолетнее течение, клинически связанное с развитием прогрессирующего иммунодефицита, приводящее к поражению различных органов и систем, в том числе и к почечному повреждению с формированием хронической болезни почек (ХБП) [PlaisierE., 2012].

По результатам исследований, проведенных в разных странах, частота ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 5% до 33% [Gupta S.K., 2005; Winston J.A., 2010; Menezis A.M., 2011]. Поражение почек при ВИЧ-инфекции развивается за счёт разных механизмов и приводит к разнообразным клиническим проявлениям. Непосредственное воздействие вируса иммунодефицита человека вызывает ВИЧ-ассоциированную нефропатию и тромботическую микроангиопатию. Фиксация иммунных депозитов в почках в результате опосредованного воздействия вируса приводит к формированию иммунокомплексных гломерулопатий [Rachkonda А.К., 2010]. Увеличение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) приводит к возрастанию доли вторичных поражений почек, обусловленных водно-электролитными, гемодинамическими нарушениями, нефротоксическим действием лекарственных препаратов, сахарным диабетом и артериальной гипертензией, а также инфекционными и онкологическими осложнениями в стадии СПИДа [Ющук Н.Д., 2011; Miro J.M., 2012].

Интерес к проблеме поражения почек при ВИЧ-инфекции растет во всем мире. Это обусловлено тем, что поражение почек, независимо от стадии ВИЧ-инфекции, характеризуется прогрессирующим течением с развитием тяжёлых осложнений. И, несмотря на положительный эффект АРВТ на выживаемость

пациентов, по предварительным подсчетам экспоненциальный рост числа пациентов, живущих со СПИДом, приведет к такому же росту количества пациентов с ВИЧ-инфекцией и терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в дорогостоящей заместительной почечной терапии. Это диктует необходимость ранней диагностики патологии почек при ВИЧ-инфекции, которая, согласно международным рекомендациям, должна проводиться с момента выявления инфекции и базироваться на скрининговых исследованиях маркеров повреждения почек — протеинурии и снижении скорости клубочковой фильтрации [Lukas G.M., 2008; Katz I.J., 2010, Esrtella М.М., 2012].

Следует отметить, что до настоящего времени не было данных о частоте ХБП и вариантах поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Российской Федерации. Немаловажное значение имеет оценка влияния вирусной нагрузки, иммунологических показателей на развитие и прогрессирование почечной патологии. Все вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы и послужило основанием для планирования и проведения данного исследования.

На основании комплексного клинико-эпидемиологического и лабораторного исследования определить частоту поражения почек и охарактеризовать клинические варианты патологии почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1. Установить частоту вовлечения почек в патологический процесс у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

2. Оценить частоту хронической болезни почек среди ВИЧ-инфицированных пациентов.

3. Определить взаимосвязь между поражением почек, факторами риска заражения ВИЧ, стадией ВИЧ-инфекции, коморбидными заболеваниями.

4. Выявить предикторы развития хронической болезни почек при ВИЧ-инфекции.

5. Определить клинико-лабораторные особенности поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

6. Охарактеризовать клинические варианты поражения почек и определить частоту их выявления у ВИЧ-инфицированных пациентов.

7. Оценить морфологическую картину гломерулярных заболеваний почек у

пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике в проспективном когортном исследовании на репрезентативной выборке установлено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с большой частотой отмечается как транзиторное повреждение, так и хроническое заболевание почек.

Впервые показано отсутствие взаимосвязи между выраженностью протеинурии, тяжестью нарушения функции почек, путями инфицирования ВИЧ и длительностью ВИЧ-инфекции. Установлено, что ХБП может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции и характеризуется прогрессирующим течением.

Выявлены предикторы повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии — высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Впервые на основании анализа клинических синдромов заболеваний, результатов лабораторных исследований и данных морфологического исследования биоптатов почек выявлены варианты и особенности течения поражений почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Практическая значимость исследования

Определены наиболее доступные и чувствительные критерии, определяющие тяжесть поражения почек, а также предикторы развития ХБП у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Это обуславливает высокую практическую значимость скринингового исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией с целью раннего выявления повреждения почек и, соответственно, своевременного назначения нефропротективной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ВИЧ-инфекцией с большой частотой выявляются маркеры повреждения почек — альбуминурия/протеинурия, изменения в осадке мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации. Скрининг маркеров повреждения почек позволяет своевременно диагностировать ХБП.

2. Хроническая болезнь почек может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции. Выраженность протеинурии и тяжесть нарушения функции почек не зависят от пола, возраста, пути инфицирования ВИЧ и длительности ВИЧ-инфекции.

3. Выраженность протеинурии сопровождается нарушением функции почек, артериальной гипертензией и более частым сочетанием с гематурией и анемией. Хроническая болезнь почек характеризуется прогрессирующим течением с развитием тяжёлых осложнений.

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии являются высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов представлена двумя клиническими вариантами — тубулоинтерстициальными и гломерулярными поражениями. Морфологическая структура гломерулярных заболеваний почек характеризуется иммунокомплексным гломерулонефритом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.

Личное участие автора

Автор лично участвовал в разработке дизайна и осуществлении программы исследования. Автором самостоятельно проведен скрининг маркеров повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией, самостоятельно проанализированы клинические, лабораторно-инструментальные и иммунологические показатели у пациентов с установленной ХБП.

Результаты диссертационного исследования были доложены на: VII Московской Ассамблее Здоровье столицы (декабрь 2008 г.); XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (март 2009 г.); заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь 2009 г.); VI Конференции Российского Диализного Общества «Неделя нефрологии в Москве» (ноябрь 2009 г.); II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010 г.); совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии и кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ 12 апреля 2012 г., протокол №118.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической деятельности ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы, Московского городского центра по борьбе со СПИДом, Московского городского нефрологического центра, нефрологических отделений ГКУЗ ГКБ №52 ДЗ г. Москвы; в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии, на кафедре нефрологии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе — 5 в изданиях, рецензируемых ВАК Минобразования России для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 122 источника (5 отечественных и 117 зарубежных). Работа иллюстрирована 17 рисунками и 21 таблицей, представлены 3 клинические наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Исходя из цели и задач данной работы, программа исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией предусматривала 4 этапа.

На 1-м этапе исследования проводился скрининг ВИЧ-инфицированных пациентов с целью выявления маркеров повреждения почек альбуминурии/протеинурии и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

На П-м этапе исследования проводилось выделение групп пациентов с маркерами транзиторного повреждения почек, ХБП (постоянная альбуминурия/протеинурия и/или нарушение функции почек, мочевой синдром, изменения при визуализирующих методах исследования в течение >3 месяцев) и без повреждения почек. Проводились уточнение характера и

степени альбуминурии/протеинурии, оценка функционального состояния почек, частоты и стадий ХБП.

На III этапе проводилось общеклиническое обследование пациентов, изучение клинической картины поражений почек, изменений лабораторно-инструментальных показателей, иммунологического статуса и вирусной нагрузки, данных морфологического исследования биоптатов почки. Исключались пациенты с ХБП, заболеваниями мочевыделительной и мочеполовой системы в анамнезе до выявления ВИЧ-инфекции.

На IV этапе проводился анализ результатов исследования, оценка взаимосвязи между показателями иммунного статуса, вирусной нагрузки и маркерами повреждения почек. Установление факторов риска и клинических вариантов поражений почек при ВИЧ-инфекции.

Критериями включения в исследование являлись: наличие ВИЧ-инфекции, подтвержденной методами иммуноферментного анализа и иммунного блоттинга; наличие протеинурии, снижение СКФ в течение 3-х и более месяцев; письменное информированное согласие с требованиями, перечисленными в его форме. Критериями исключения из исследования являлись: возраст менее 18 лет; ХБП, заболевания мочевыделительной и мочеполовой системы в анамнезе до выявления ВИЧ-инфекции; беременность; сахарный диабет; генерализованные формы инфекций с развитием полиорганной недостаточности; декомпенсированный цирроз печени; острая почечная недостаточность; злокачественные новообразования; мнестико-интеллектуальные нарушения и психические заболевания.

Смотрите так же:  Психоорганический синдром астенический

Всем пациентам проводилось общеклиническое исследование с оценкой жалоб и данных физикального осмотра в объеме, регламентируемом клиникой. Лабораторные методы исследования включали клиническое и биохимическое исследования крови и мочи, бактериологическое исследование крови и мочи, определение антител к ВИЧ, маркеров вирусных гепатитов, вирусной нагрузки (РНК ВИЧ), иммунного статуса (С04+, СБ8+ лимфоциты), диагностику оппортунистических инфекций различными методами.

Кроме этого, пациентам проводили и специальные методы исследования: выявление протеинурии качественным и количественным методами, определение уровня суточной протеинурии, расчет СКФ, определение показателей типовой иммунограммы.

Комплексное обследование пациентов включало также инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости

и почек, рентгенографию, электрокардиографию и другие — по показаниям. Восьми пациентам была проведена биопсия почки (на базе нефрологических отделений ГКБ №52).

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 17,0 и программы Microsoft Excel 2007. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни и теста Колмогорова-Смирнова для двух несвязанных групп и теста Крускала-Уоллиса для нескольких несвязанных групп. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера или х2 Для несвязанных групп. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену. Для выявления предикторов поражения почек использовался многофакторный логистический регрессионный анализ. Статистически значимыми считали различия при р 0,05. При описании количественных признаков были представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%]. При описании качественных признаков представлены проценты пациентов с наличием или отсутствием анализируемого признака от общего числа пациентов в группе.

В проспективное исследование в период с 2007 по 2009 гг. включено 805 пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые были госпитализированы и прошли клиническое обследование в отделениях ВИЧ-инфекции на базе ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы.

Средний возраст пациентов составил 32,2±7,1 года (диапазон от 18 до 54 лет). Среди обследованных пациентов преобладали мужчины (72,3%). При анализе путей инфицирования ВИЧ 609 (75,7%) пациентов указывали на внутривенное введение психоактивных веществ, 149 (18,5%) — на половой путь заражения, и в 47 (5,8%) случаях путь инфицирования остался не уточненным.

По клиническому течению ВИЧ-инфекции стадия первичных проявлений диагностирована в 24,4% случаев, стадия вторичных заболеваний — в 75,6%. В качестве сопутствующих заболеваний у 655 (81,4%) пациентов документировано наличие хронической HCV и/или HBV инфекции.

Из числа обследованных пациентов выделено 288 (35,7%) пациентов с маркерами повреждения почек. Методом случайной выборки была

сформирована группа контроля, включившая 75 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не имевших заболеваний почек. Пациенты группы контроля были сопоставимы по демографическим показателям с изучаемым контингентом пациентов с патологией почек (р>0,05).

Исследование показателей типовой иммунограммы проводилось у 30 пациентов с ВИЧ-инфекцией и маркерами повреждения почек. Группа состояла из 18 мужчин (60%) и 12 женщин (40%), средний возраст пациентов составил 31,7±6,2 года (диапазон от 26 до 46 лет). Группу контроля составили 10 пациентов с ВИЧ-инфекцией без признаков поражения почек, сопоставимые по возрасту, полу и антропометрическим показателям с изучаемым контингентом пациентов с патологией почек.

Результаты собственных исследований

При первичном обследовании 805 пациентов с ВИЧ-инфекцией протеинурия (ПУ) была выявлена у 288 (35,7%), из числа которых в 201 (24,9%) случае она носила транзиторный характер, в 87 (10,8%) — персистирующий. При этом 27 пациентов с транзиторной ПУ и 21 пациент с персистирующей ПУ имели ХБП в анамнезе до ВИЧ-инфекции (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн проспективного исследования ВИЧ-инфицированных

С учетом критериев исключения основную исследуемую группу составили 66/805 (8,2%) пациентов (47 мужчин, 19 женщин), у которых в процессе обследования были выявлены и подтверждены маркеры повреждения почек — персистирующая ПУ или ПУ в сочетании со снижением СКФ.

В 47% (п=31) наблюдений персистирующая ПУ сопровождалась нарушением функции почек — снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2. Учитывая уровень СКФ (мл/мин/1,73м2), пациенты были классифицированы по стадиям ХБП: стадия 1 (нормальная или повышенная СКФ) — 21 (31,8%) пациент; стадия 2 (СКФ 60-89) — 14 (21,2%); стадия 3 (СКФ 30-59) — 22 (33,3%); стадия 4 (СКФ 15-29) — 4 (6,1%); стадия 5 (конечная стадия ХБП -СКФ менее 15 мл/мин/1,73м2) — 5 (7,6%) пациентов, 3-м из которых потребовалась заместительная почечная терапия программным гемодиализом.

Таким образом, у пациентов с ВИЧ-инфекцией с большой частотой (35,7%) выявляется альбуминурия/протеинурия, которая свидетельствует как о транзиторном характере повреждения почек, так и о наличии ХБП. На основании основных маркеров повреждения почек — персистирующей ПУ и СКФ 0,05). Преобладание среди пациентов лиц на стадии вторичных заболеваний объясняется проведением углубленного исследования пациентов с поражением почек в условиях стационара. Длительность заболевания (от момента первичного обнаружения

серопозитивного теста) в обеих группах варьировала в широких пределах и составила в среднем 5 и 6 лет (диапазон от 0,6 до 13 лет) (р>0,05).

В качестве сопутствующих заболеваний для большинства ВИЧ-инфицированных пациентов, находившихся под нашим наблюдением, вне зависимости от наличия или отсутствия ПУ (54/66 (81,8%) и 60/75 (80%) соответственно, р>0,05), были характерны вирусные гепатиты различной этиологии. Из них в основной группе у 46 пациентов (69,7%) была выявлена хроническая HCV-инфекция, у 2-х (3%) хроническая HBV-инфекция и у 6 (9,1%) сочетанная HCV и HBV инфекция. В группе сравнения вирусный гепатит С диагностирован у 57 (76%) пациентов, коинфекция вирусами гепатита В и С — у 3-х (4%). Однако, без сомнения, важно учитывать, что часто встречающиеся у ВИЧ-инфицированных пациентов коинфекции вирусами гепатита В и С, обусловливают большую вероятность гломерулярного поражения почек, в частности, криоглобулинемического гломерулонефрита. Так, в литературе показано, что наличие HCV-инфекции может увеличивать риск развития гломерулярного заболевания почек и сокращать продолжительность жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией [Horvath, J., 1994; Szczech L.A., 2002].

Следует отметить, что большинство пациентов находились вне обострения хронической патологии печени. У 9 из 54 пациентов с ХБП и наличием маркеров хронической HCV и/или HBV инфекции была выявлена гиперферментемия (повышение AJIT и ACT в сыворотке крови до 3-4 норм (п=5) и до 1,5-2 норм (п=4)), которая не отмечалась при повторных исследованиях. Гиперферментемия сочеталась с гипербилирубинемией, повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамил транпептидазы (ГГТП) в сыворотке крови у 2 пациентов, с повышением концентрации билирубина и 11 ill — у 1 пациента. При отсутствии гиперферментемии повышенное содержание щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови отмечалось только у 1 пациента. Изолированное повышение концентрации 11 111 в сыворотке крови было выявлено у 17 из 54 пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С, что может быть связано также с применением гепатотоксичных лекарственных препаратов и употреблением алкоголя.

При анализе данных о частоте оппортунистических заболеваний различной этиологии у пациентов с протеинурией и пациентов группы сравнении установлено, что оппортунистические инфекции вирусной

этиологии достоверно чаще отмечались у пациентов с протеинурией (р=0,008), что, может быть обусловлено вовлечением почек в патологический процесс при цитомегаловирусной инфекции и, соответственно, более частым применением потенциально нефротоксичных противовирусных препаратов.

При изучении взаимосвязи маркеров повреждения почек с полом установлено, что СКФ у женщин была достоверно ниже, чем у мужчин (48,5 [38,5; 100,0] и 80,5 [26,0; 80,75] мл/мин/м2 соответственно, р=0,036), что свидетельствует о более выраженном нарушении функции почек у женщин. Мы проанализировали факторы, которые могли оказать влияние на уровень СКФ и установили, что несмотря на отсутствие различий в частоте артериальной гипертензии среди мужчин и женщин (29,8% и 36,8% соответственно, р>0,05), мужчины с целью контроля уровня АД чаще принимали гипотензивные препараты из группы ингибиторов АПФ (п-10 (71,4%) и п=3 (42,85%) соответственно), что, возможно, и нашло отражение в более сохранной функции почек.

В зависимости от уровня ПУ пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 37/66 (56%) пациентов с ПУ менее 1,0 г/сутки, 2-ю группу — 29/66 (44%) пациентов с ПУ более 1,0 г/сутки, у 10 из которых она достигала нефротического уровня — более 3,0 г/сутки. В обеих группах превалировали мужчины (73% и 69% соответственно, р=0,721) и лица моложе 40-летнего возраста (83,8% и 93,1% соответственно, р=0,232).

Основным фактором риска инфицирования ВИЧ вне зависимости от уровня ПУ являлось внутривенное использование психоактивных веществ (67,6% и 82,8% соответственно, р=0,371), как и в целом в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Не выявлено и достоверных межгрупповых различий в длительности ВИЧ-инфекции (6,0 [1,5; 8,25] лет и 7,0 [2,25; 9,0] лет, р=0,230). В обеих группах преобладали пациенты на стадии вторичных заболеваний (78% и 76% соответственно, р=0,995) и большинство из них, независимо от уровня протеинурии, не получали АРВТ (86,5% и 96,6% соответственно, р=0,158). Не установлены статистически значимые межгрупповые различия в частоте сопутствующих вирусных гепатитов (р>0,05). Так, хронический вирусный гепатит С был выявлен у 70% пациентов 1-й группы и у 69% пациентов 2-й группы, вирусный гепатит В — у 2,7% и 3,4% соответственно. Коинфекция вирусами гепатита В и С встречалась в 2,7% случаев в 1-й группе и в 17,2% во второй.

При изучении частоты оппортунистических заболеваний различной этиологии у пациентов с разным уровнем ПУ, выявлено, что у пациентов обеих групп наиболее часто развивались заболевания грибковой (51,4% и 48,3% соответственно) и вирусной этиологии (18,9% и 31% соответственно), при отсутствии значимых различий в частоте их возникновения (р>0,05).

При анализе функционального состояния почек установлено, что у пациентов с ПУ более 1 г/сутки уровень СКФ был достоверно ниже в сравнении с пациентами с ПУ 1 г/сут

>90 60-89 30-59 15-29 СКФ, мл/мин/1,73м2

) достоверно чаще регистрировалась у пациентов с менее выраженной ПУ по сравнению с пациентами с ПУ >1 г/сутки (48,6% и 10,3%, р=0,024). И, наоборот, СКФ, соответствующая 3 стадии ХБП, регистрировалась у половины пациентов с протеинурией >1 г/сутки (44,8%) и только у 24,3% пациентов с ПУ 1 г/сутки установлены достоверные различия уровней гемоглобина (124,0 [109,75; 137,25] г/л и 98,5 [78,75; 125,75] г/л соответственно, р=0,008), которые тесно

Смотрите так же:  Лечение простуды у подростков

взаимосвязаны с нарушением функции почек и степенью ПУ. При корреляционном анализе была установлена обратная взаимосвязь между уровнями ПУ и гемоглобина (г =-0,468, р 1 г/сутки в сравнении с пациентами с ПУ 100 000 копий/мл) (54,5% и 33,3% соответственно, р=0,01) и значимо реже РНК ВИЧ не обнаруживался (6,1% и 16% соответственно, р 100 тыс. обнаружена

■ Без протеинурии и С протеинурией

Рис. 3. Сравнение показателей вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов с протеинурией и без протеинурии

Уровень РНК ВИЧ у пациентов основной группы был достоверно выше в сравнении с пациентами без ПУ (140000,0 [13054,75; 440000,0] копий/мл и 1747,5 [418,75; 206750,0] копий/мл соответственно, р 200 350

Без протеинурии ■С протеинурией

Рис. 4. Сравнение уровней CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с протеинурией и без протеинурии

Количество CD4+ лимфоцитов в сыворотке крови у пациентов основной группы было достоверно меньше, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов без маркеров повреждения почек — 192,5 [59,75; 324,0] кл/мкл и 301,0 [150,5; 475,0] кл/мкл соответственно (р 0,05). Таким образом, можно сделать заключение, что повреждение почек и характер его течения не зависят от стадии ВИЧ-инфекции.

При анализе влияния АРВТ на развитие повреждения почек и характер его течения нами было установлено, что пациенты без ПУ достоверно чаще получали АРВТ в сравнении с пациентами с персистирующей ПУ (28% и 9,1% соответственно, р=0,004), что косвенно может свидетельствовать об ее эффективности для профилактики повреждения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Для выявления предикторов повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов проводился многофакторный логистический регрессионный анализ. В анализируемую модель входили такие показатели, как пол и возраст пациентов, коинфекция вирусами гепатита, путь инфицирования и длительность течения ВИЧ-инфекции. Установлено, что предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, маркером которого является ПУ вне зависимости от ее уровня, являлись высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл) и снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (табл. 1).

Предикторы повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов

Критерий Отношение шансов 95% доверительный интервал Р

Уровень СБ4+ лимфоцитов 200 кл/мкл 0,41 0,19-0,87 0,020

Вирусная нагрузка (РНК ВИЧ) 100 000 копий/мл 4,35 1,22-15,58 0,024

Примечание: различия при р 0,05 — не значимые.

Полученные данные позволяют полагать, что высокая вирусная нагрузка и депрессия иммунной системы могут быть предрасполагающими факторами развития поражений почек при ВИЧ-инфекции, и в целом совпадают с данными

исследований, проведенных в других странах [БгсгесИ Ь., 2002; 1апакпатап Н., 2008].

При проведении типового иммунологического исследования клеточного состава лимфоцитов было выявлено, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и поражением почек по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без патологии почек достоверно снижены абсолютное (0,2 [0,1; 0,5]*109/л и 0,4 [0,3; 0,6] • 109/л соответственно, р=0,015) и относительное (14,75 [9,1; 23,1]% и 22,0 [18,9; 29,1]% соответственно, р=0,005) числа СБЗ+/С04+ клеток, и иммунорегуляторный индекс (0,2 [0,1; 0,5] и 0,4 [0,3; 0,7] соответственно, р=0,014) (рис.5).

СйЗ+/С04+, абс. * абс.

-пациенты с протеинурией

Примечание: * — значимые различия (р 1,0 г/сут в сравнении с группой пациентов с менее выраженной протеинурией (87,5% и 57,1% соответственно, р=0,001). В 9,1% (п=6) случаев ПУ сочеталась с лейкоцитурией. Следует отметить, что более чем у половины пациентов регистрировалась транзиторная абактериальная лейкоцитурия — чаще при ПУ 90, п (%) 21 (31,8) 19(45,2) 2 (8,3) 1г/сут (п,%) 29 (44) 5(11,9) 24 (100) 0,05 — не значимые.

1. По результатам клинико-эпидемиологического исследования пациентов с ВИЧ-инфекцией, находящихся на стационарном лечении, частота вовлечения почек в патологический процесс составляет 36% случаев.

2. Хроническая болезнь почек диагностирована в 8,2% наблюдений, характеризовалась прогрессирующим течением и развивалась на любой стадии ВИЧ-инфекции.

3. Выраженность протеинурии у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась нарушением функции почек, артериальной гипертензией и более частым сочетанием с гематурией и анемией. Установлена обратная пропорциональная связь между уровнем протеинурии и скоростью клубочковой фильтрации. Выраженность протеинурии и тяжесть нарушения функции почек не зависели от пола, возраста, пути инфицирования ВИЧ. При нарастании протеинурии отмечалось снижение в крови общего числа лимфоцитов и абсолютного числа Т-лимфоцитов (СОЗ+), рост абсолютного числа цитотоксических Т-клеток (СОЗ+Л1Ю8+).

4. Предикторами повреждения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов вне зависимости от уровня протеинурии, являются высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ >100 ООО копий/мл), снижение абсолютного числа СБ4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

5. Хроническая болезнь почек у ВИЧ-инфицированных пациентов была представлена двумя клиническими вариантами — тубулоинтерстициальным и гломерулярным поражением. Преобладание тубулоинтерстициального поражения почек может быть обусловлено влиянием оппортунистических заболеваний, более частым применением лекарственных препаратов с нефротоксичным потенциалом.

6. Тубулоинтерстициальные заболевания у обследованных нами пациентов характеризовались минимальной или незначительной протеинурией в сочетании с лейкоцитурией и/или гематурией. Изолированный характер протеинурии наблюдался почти в трети случаев.

7. Гломерулярные заболевания почек у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовались значительно более высоким уровнем протеинурии, острым нефритическим и нефротическим синдромами, артериальной гипертензией, более частым нарушением функции почек с развитием терминальной почечной недостаточности и более высоким уровнем РНК ВИЧ.

8. Морфологическая структура гломерулярных заболеваний почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией представлена иммунокомплексным гломерулонефритом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.

1. Пациенты с ВИЧ-инфекцией относятся к группе высокого риска поражения почек и в обязательном порядке должны проходить скрининговое обследование с целью раннего выявления маркеров повреждения почек. Учитывая, что большинство заболеваний почек протекает бессимптомно или с маловыраженной симптоматикой, для скрининга следует использовать общий анализ мочи и оценку функционального состояния почек с учетом СКФ, определенной расчетными методами.

2. ВИЧ-инфицированные пациенты с высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ >100 000 копий/мл) и снижением абсолютного числа СВ4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл требуют особого внимания и должны ежегодно проходить обследование на предмет выявления маркеров повреждения почек даже в случае их отсутствия при первичном обследовании.

3. Пациентам с выявленными маркерами повреждения почек необходимо дополнительное обследование, включающее качественный анализ протеинурии, УЗИ почек, по показаниям биопсию почки.

4. ВИЧ-инфицированным пациентам с патологией почек показана консультация нефролога с целью назначения патогенетической и нефропротективной терапии, что позволит предупредить или замедлить темпы прогрессирования хронических болезней почек.

5. Наблюдение и амбулаторное лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией и ХБП зависит от характера нефропатии, особенностей ее течения и ответа на терапию. Пациенты, получающие длительную патогенетическую (иммуносупрессивную) терапию, могут наблюдаться врачом-инфекционистом, но при условии обязательного регулярного контроля их состояния нефрологом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИИ

1. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Ю.В. Мартынов, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Варианты поражения почек при ВИЧ-инфекции // Терапевтический архив. — 2008. — №12. — С. 78-81.

2. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Повреждение почек при ВИЧ-инфекции // VII Московская Ассамблея Здоровье столицы: Тезисы докладов. — М., 2008. — С. 77-78.

3. К.А. Кочарян, М.В. Вышеславцева. Повреждение почек при ВИЧ-инфекции // XXXI Итоговая конференция молодых ученых МГМСУ: Труды конференции.-М„ 2009.-С. 181-182.

4. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян, М.В. Вышеславцева. Частота повреждения почек при ВИЧ-инфекции // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — М., 2009. -С. 241.

5. Nicolay Yuchyuk, Galina Volgina, Madina Gadzhikulieva, Karina Kocharyan, Marina Vysheslavtseva. The burden of chronic kidney disease in HIV positive pacients // World Congress of Nephrology: Materials of the conference. -Milan, Italy, 2009. — Su 221.

6. G. Volgina, N. Yushchyuk, M. Gadzhikulieva, K. Kocharyan. The prevalence and risk factors for chronic kidney disease in patients with HIV-positive infection // The eighth international conference HIGH MEDICAL TECHNOLOGIES IN XXI CENURY: Materials of the conference. — Spain Benidorm, 2009. — Su 68.

7. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Нефротоксичные эффекты антиретровирусных препаратов (часть 1) // Инфекционные болезни. — 2010. — Том 8, №2. — С. 55 -61.

8. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Н.А. Томилина, М.М. Гаджикулиева, К.А.Кочарян. Нефротоксичные эффекты высокоактивной антиретровирусной терапии (обзор литературы) // Нефрология и диализ. — 2010. — Том 12, №3. -С. 154-164.

9. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, М.М. Гаджикулиева, К.А. Кочарян. Спектр повреждения почек у больных ВИЧ-инфекцией // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — М., 2010. — С. 379.

10. Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, Н.А. Томилина, А.И. Мазус, М.М. Гаджикулиева, E.JI. Голохвастова, К.А. Кочарян. Частота протеинурии как маркера поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов // VII съезд научного общества нефрологов России: Тезисы докладов. — М., 2010. — С. 154156.

11. Н. Ющук, Г. Волгина, М. Гаджикулиева, К. Кочарян. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений почек при ВИЧ-инфекции // Врач. — 2011. — №6. — С. 4-7.

12. М.М. Гаджикулиева, Н.Д. Ющук, Г.В. Волгина, К.А. Кочарян. Маркеры и спектр поражения почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией // VI Национальный конгресс терапевтов: Тезисы докладов. — М., 2011. — С. 45-46.

13. Н.Д. Ющук, М.М. Гаджикулиева, Г.В. Волгина, К.А. Кочарян. Нефротоксические эффекты антиретровирусных препаратов (часть 2) // Инфекционные болезни. — 2011. — Том 9, №2. — С. 73 -80.

АД артериальное давление

АЛТ аланин аминотрасфераза

АРВТ антиретровирусная терапия

ACT аспартат аминотрансфераза

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ГТТП у-глутамил транспептидаза

ИКГН иммунокомплексный гломерулонефрит

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

ХБП хроническая болезнь почек

Выражаю глубокую благодарность за помощь в работе над диссертацией научным руководителям: заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу Ющуку и профессору кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ Галине Владимировне Волгиной.

Искренне признательна докторанту кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ Гаджикулиевой М.М. за неоценимую помощь при выполнении данной работы.