ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ГЕПАТИТЫ.

Вирусные гепатиты — наиболее частая причина развития заболеваний печени. В настоящее время описано 7 гепатотропных вирусов — А, В, С, D, E, G, TTV. Из них наибольшую проблему представляют вирусы гепатита В (ВГВ), С (ВГС) и D (ВГD) в связи с высокой частотой развития хронических форм инфекции и в последующем таких тяжелых поражений печени как цирроз и ГЦК. По данным ВОЗ в мире около 400 млн носителей ВГВ и 170 млн инфицированных ВГС. У 350 млн пациентов имеет место ХГВ и у 127 млн — ХГС. ВГВ является причиной смерти 1-2 млн пациентов в год, смертность от осложнений ХГВ занимает 9 место в общей структуре смертности. Частота развития ХГВ у пациентов, перенесших острую инфекцию, составляет 5% у взрослых, 10% у подростков и около 90% при перинатальном инфицировании. Частота развития ХГС после острой инфекции 75-85%.

Специфическая противовирусная терапия в настоящее время разработана и применяется для лечения ХГВ, ХГС, ХГD и острого гепатита С. Основными целями проведения противовирусной терапии ХВГ являются: предупреждение развития цирроза, ГЦК, замедление прогрессирования болезни. Ближайшие цели противовирусной терапии: нормализация уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), сероконверсия HBeAg => HBeAb (у пациентов с ХГВ), подавление репликативной активности вируса, улучшение гистологической картины. Полная эрадикация вируса достигается редко.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 1

В клинической практике широко применяются два препарата для лечения ХГВ — альфа-ИФН и ламивудин, ряд препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний (энтекавир, фамцикловир, адефовир). Кроме того, изучается эффективность комбинированной терапии альфа-ИФН + ламивудин. Показанием к проведению терапии (табл.1) является активный ХГВ (репликативная форма ХГВ), признаками которого являются обнаружение HВеAg, HBV ДНК в сыворотке крови, повышенный уровень сывороточных трансаминаз, морфологические признаки ХГВ по данным пункционной биопсии печени. У HBeAg-/HBeAb+ пациентов, реже выявляется репликация HBV и активный воспалительный процесс в печени. Однако у части таких пациентов репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме (HBeAg-негативный ХГВ). В таких ситуациях отсутствие HВeAg обусловлено мутацией вируса в pre-core регионе, в результате чего HВeAg не секретируется.

1 Диагностическими критериями хронического гепатита В являются: наличие в крови HBsAg > 6 месяцев; HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл при определении методом ПЦР или положительный результат при исследовании неамплификационными методами; постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови; гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени і 4).

Оглавление:

Противовирусная терапия хронического гепатита В

Препараты для противовирусной терапии

В России для лечения хронического гепатита В (ХГВ) зарегистрированы

  • пегилированный интерферон (Пег-ИФН-α-2a, α-2b) и интерферон короткого действия (ИФН-α-2a или α-2b),
  • ламивудин,
  • энтекавир,
  • телбивудин.

При этом у каждой группы противовирусных препаратов есть определенные достоинства и недостатки.

Пег-ИФН наиболее эффективен у пациентов с уровнем АлАТ в 2–3 раза выше нормы, выраженным воспалением по данным морфологического исследования печени и уровнем виремии менее 2х10 6 МЕ/мл.

На результаты лечения влияет генотип вируса (наибольшая эффективность – при генотипах А и В, наименьшая – при генотипе D). Однако генотип вируса обладает меньшей предсказательностью в отношении успешности терапии по сравнению с уровнем АлАТ и не может определять выбор препарата для начала лечения.

Преимуществом интерферонотерапии является полное отсутствие генотипической резистентности к ней, недостатками – широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный ЦП) и наличие ряда побочных эффектов.

Отличительными особенностями современных нуклеозидных аналогов (энтекавира и телбивудина) являются высокая частота достижения неопределяемого уровня ДНК HBV в крови через 48 нед терапии (быстрое подавление репликации HBV) – в 60–67% случаев при HBe-позитивном гепатите В и в 74–78% при HBe-негативном, возможность применения этих препаратов у больных циррозом (в том числе декомпенсированным).

К недостаткам можно отнести неопределенную к настоящему времени длительность лечения HBe-негативного ХГВ, возможность развития генотипической резистентности и необходимость перехода на другие препараты (при этом риск развития резистентности выше по сравнению с риском у больных, ранее не получавших лечение нуклеози(ти)дными аналогами, например при переходе с терапии ламивудином на энтекавир) или добавления к лечению еще одного препарата (комбинированная терапия препаратами из группы нуклеозидных и группы нуклеотидных аналогов – тенофовир и ламивудин, тенофовир и энтекавир, тенофовир и телбивудин).

Показания для проведения противовирусной терапии ХГВ

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени 2009 г. (EASL Clinical Practice Guidelines 2009) показания к лечению базируются на комбинации трех показателей, определяющих прогрессирование заболевания:

  • уровень вирусной нагрузки;
  • сывороточная активность АлАТ;
  • гистологически (морфологически) установленные степень активности и стадия гепатита.

Пациенту рекомендуется противовирусная терапия при наличии следующих условий.

  • уровень ДНК HBV в крови более 10 000 копий/мл (2000 ME/мл);
  • и/или активность АлАТ выше верхней границы нормы;
  • по результатам ПБП (шкала METAVIR) диагностирована высокая активность гепатита и/или значительно выраженный фиброз A2 или F2 (METAVIR A2 = Knodell ≥6 баллов и Ishak ≥7 баллов; METAVIR F2 = Knodell и Ishak 3 балла).

Если недоступно исследование уровня ДНК HBV в крови, но положителен качественный анализ на ДНК HBV, то основными критериями назначения терапии должны быть данные биопсии печени – активный некровоспалительный процесс (A2) и/или стадия фиброза печени 2 и выше (А2F2 и более по METAVIR). Необходимо учитывать повышение уровня АлАТ при отсутствии иных, кроме HBV-инфекции, причин для этого.

Нормальные значения АлАТ при наличии фиброза 2–3-й стадий и положительном тесте на ДНК HBV не являются препятствием для назначения ПВТ. При отсутствии данных о гистологических результатах биопсии печени и уровне ДНК HBV назначение противовирусного лечения нецелесообразно. Пациента следует направить для полного обследования в медицинские учреждения, располагающие необходимыми диагностическими возможностями.

Лечение HBe-позитивного хронического гепатита В

Основной целью терапии при HBe-позитивном ХГВ являются достижение сероконверсии по HBeAg, неопределяемого современными методами уровня ДНК HBV в крови и нормализация показателей АлАТ.

Лечение HBeAg-позитивного хронического гепатита В возможно препаратами стандартного и пегилированного интерферона и аналогами нуклеозидов.

  • Стандартный интерферон применяется в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД через день в течение 16 нед.
  • Пег-ИФН используется в течение 48 нед в стандартных дозах 1 раз в неделю. При применении пегилированных интерферонов устойчивого ответа удается достичь у 25–30% пациентов. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение нуклеозидными аналогами, предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром, так как при HBe-позитивном гепатите, как правило, уровень виремии очень высок.
  • Нуклеози(ти)дные аналоги – энтекавир (бараклюд), телбивудин (себиво), ламивудин (зеффикс), тенофовир (вирсад, не зарегистрирован в России для лечения больных ХГВ).

Длительность применения нуклеозидных аналогов при хроническом HBe-позитивном гепатите В определяется HBe-статусом пациента на фоне терапии. В том случае если удалось достичь сероконверсии, после ее наступления рекомендуется продолжить лечение (консолидирующая терапия) в течение 24–48 нед (48 нед предпочтительнее) и затем, если сохраняется неопределяемый уровень виремии, возможна отмена ПВТ.

Если сероконверсии не удается достичь, но сохраняется неопределяемый уровень виремии, лечение рекомендуется продолжать неопределенно долго, так как отмена препарата может привести к вирусологическому и биохимическому обострению.

Лечение HBeAg-негативного гепатита В

Основной целью терапии при HBeAg-негативном хроническом гепатите В являются клиренс ДНК HBV и нормализация активности АлАТ. Лечение возможно препаратами стандартного, пегилированного интерферона и аналогами нуклеози(ти)дов.

  • Пег-ИФН и стандартный интерферон применяются в течение 48 нед. Кратность применения и дозы аналогичны таковым при HBeAg-позитивном ХГВ. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение нуклеозидными аналогами (предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром).
  • Нуклеозидные аналоги – энтекавир, телбивудин или ламивудин. Длительность лечения ими при HBeAg-негативном хроническом гепатите В в настоящее время не определена и возможны различные подходы:
    • – до наступления клиренса HBsAg (частота его составляет в среднем 2–5% в течение 2–4 лет лечения).
    • – пожизненная терапия (недостатки: высокая стоимость, неизвестны безопасность, риск развития лекарственной резистентности).
    • – на протяжении 2–3 лет после наступления авиремии (при этом сохраняется риск рецидива заболевания, частота которого пока не установлелена).

Особенности лечения отдельными группами препаратов

Препараты интерферона

Лечение пегинтерфероном-α2a (Пегасис®) проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

Пегинтерферон-α2b (ПегИнтрон®) вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.

Лечение препаратами пегилированного интерферона к настоящему времени демонстрирует максимальную частоту достижения сероконверсии HBe/ анти-HBe при HBe-позитивном гепатите (30%), сероконверсии HBsAg/анти-HBs (3–4%), устойчивого вирусологического ответа (30%) после отмены терапии по сравнению с другими группами препаратов при стандартной ее длительности 48 нед.

Неопределяемого уровня виремии в период лечения удается достичь у 25 и 63% больных, нормализации активности АлАТ у 38 и 39% при HBe-позитивном и HBe-негативном ХГВ соответственно, улучшения показателей гистологии печени – у 52 и 48% пациентов, закончивших 48 нед терапии.

Ламивудин (Зеффикс®)

Лечение ламивудином проводят в дозе 100 мг ежедневно per os.

Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. У больных НВe-позитивным хроническим ВГВ удается достичь сероконверсии HBeAg/анти-НВe в 16–18% случаев в течение года терапии и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных уже через год от начала лечения.

Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами по частоте развития УВО. Существенный недостаток терапии ламивудином – высокая вероятность развития генотипической резистентности к препарату (24 и 39% через 1 и 2 года соответственно).

Энтекавир (Бараклюд®). Препарат назначают в дозе 0,5 мг ежедневно per os пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. При развившейся резистентности или рефрактерности к ламивудину или телбивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВeпозитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ).

Частота достижения нормализации АлАТ составляет соответственно 68 и 78%. Гистологический ответ при обоих вариантах ВГВ регистрируют у 70–72% пациентов уже через 48 нед лечения.

Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 21%, но повышается до 31% при продолжении лечения до 2 лет. Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (1,2% через 6 лет терапии). Однако у пациентов, которым энтекавир назначен вследствие уже развившейся резистентности к ламивудину или телбивудину, риск развития генотипической резистентности к энтекавиру повышается до 6 и 15% через 1 и 2 года терапии соответственно.

Телбивудин (Себиво®). Лечение проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном ХВГ соответственно и более чем 70% эффективности формирования биохимической ремиссии при той и другой форме гепатита). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВeпозитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ.

Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 23%, но повышается до 29,6% при продолжении лечения до 2 лет. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньше, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (4 и 17% через 1 и 2 года терапии соответственно).

Тенофовир. Лечение проводят в дозе 300 мг ежедневно per os. Данные об эффективности и безопасности длительного применения препарата накапливаются.

Противопоказания для проведения противовирусной терапии ХГВ

Противопоказания к лечению интерфероном

Противопоказания к противовирусной терапии интерфероном обусловлены побочными действиями данного препарата и в основном сводятся к состояниям, при которых нельзя осуществлять интерферонотерапию (табл. 9).

Таблица 9 Противопоказания к лечению интерфероном

Противопоказания к лечению аналогами нуклеозидов

  • Повышенная чувствительность к конкретному нуклеозидному аналогу или любому другому компоненту препарата.
  • Возраст до 18 лет.
  • Беременность и лактация.
    Противопоказания одинаковы для ламивудина и телбивудина: допустимо применение при беременности, однако необходимо тщательно взвесить соотношение польза–риск при назначении препарата. Женщинам, которым назначена терапия ламивудином или телбивудином, следует отказаться от кормления грудью.

Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью применять в случаях нарушения функции почек, пациентам после трансплантации печени, лицам пожилого возраста при соблюдении дозовых рекомендаций (табл. 10–12).

Таблица 10 Рекомендуемые дозы энтекавира у больных ХГВ с почечной недостаточностью

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Таблица 11 Рекомендуемые дозы телбивудина у больных ХГВ с почечной недостаточностью

Смотрите так же:  Острый гайморит код по мкб 10

Таблица 12 Рекомендуемые дозы ламивудина у больных ХГВ с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется, при его величине менее 50 мл/мин необходима коррекция интервала между приемами препарата.

С осторожностью следует назначать ламивудин больным с почечной недостаточностью, панкреатитом (в том числе в анамнезе), периферической нейропатией (в том числе в анамнезе).

При нарушениях функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять ламивудин в форме раствора для приема внутрь.

Критерии эффективности лечения ХГВ

Лечение считается эффективным, если достигаются:

  • устойчивая нормализация уровня АлАТ.
  • стойкое подавление репликации ДНК HBV (снижение концентрации до неопределяемых значений к 24-й неделе лечения и далее в течение всего периода терапии).
  • устойчивая сероконверсия по HBeAg для изначально HBeAg-позитивных пациентов.

Наилучшим результатом лечения является исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/анти-HBs, что регистрируется крайне редко.

Мониторинг лабораторных показателей на фоне терапии ХГВ

Лечение интерфероном

У пациентов, получающих терапию интерфероном (как пегилированным, так и стандартным), необходимо ежемесячно контролировать показатели общего клинического анализа крови и активность АсАТ и АлАТ.

Исследование крови на гормоны щитовидной железы следует выполнять до начала лечения и контролировать на 12, 24, 36 и 48-й неделях терапии.

Уровень сывороточной ДНК HBV должен быть исследован на 24-й неделе для оценки первичного ответа. Если к этому времени не зарегистрировано снижение уровня ДНК HBV на 1 log10 и более, то лечение интерфероном считается неэффективным и отменяется.

У HBeAg-позитивных пациентов HBeAg и анти-HBe должны быть исследованы на 24, 48-й неделе лечения и через 24 нед после его отмены.

Сероконверсия по HBeAg в сочетании со снижением уровня ДНК HBV ниже 2000 МЕ/мл (10 4 копий/мл) расценивается как достижение эффекта терапии. Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены лечения считается оптимальным ответом на него и ассоциируется с 7–10% вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес после сероконверсии по HBeAg, если тест на ДНК HBV негативен.

У HBe-негативных пациентов мониторинг эффективности терапии аналогичен.

Снижение уровня ДНК HBV ниже 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), как правило, ассоциируется с ремиссией заболевания. Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены терапии считается оптимальным ответом на лечение и ассоциируется с вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес, если тест на ДНК HBV негативен.

Все пациенты, получающие лечение интерфероном, должны быть обследованы на наличие известных побочных эффектов интерферонотерапии (цитопения, нарушение функции щитовидной железы, развитие депрессии, потеря массы тела, аллопеция и т. д.). В случае развития выраженных побочных проявлений решение об отмене лечения рассматривается индивидуально для каждого больного и принимается коллегиально с учетом заключений узких специалистов – дерматолога, эндокринолога, терапевта и др.

Длительное лечение аналогами нуклеозидов

Уровень сывороточной ДНК HBV должен быть исследован на 24-й неделе терапии для оценки первичного ответа. Если к этому времени ДНК HBV не определяется, то применение энтекавира допускается при условии продолжения лечения до 48 нед, если уровень ДНК HBV снизился до 4 log10 (10 4 копий/мл). Если лечение проводится ламивудином или телбивудином, то при наличии определяемого уровня ДНК HBV (положительный качественный анализ на ДНК HBV в крови), ситуация расценивается как высокий риск развития резистентности к лечению и в случае, когда вирусная нагрузка не превышает 20 000 МЕ/мл (10 5 копий/мл), возможна замена на энтекавир.

Если на 24-й неделе лечения телбивудином ДНК HBV не определяется, риск резистентности расценивается как минимальный и терапия может быть продолжена.

Диагностика резистентности к аналогам нуклеозидов

Возникновение резистентности следует подозревать в случаях

  • повышения активности АлАТ на фоне противовирусной терапии выше значений, достигнутых в процессе лечения.
  • субоптимального ответа на лечение (обнаружение ДНК вируса методом ПЦР в реальном времени на 24-й неделе терапии ламивудином или телбивудином или на 48-й неделе лечения энтекавиром или тенофовиром).
  • увеличения вирусной нагрузки в процессе терапии на 1 log10 МЕ/мл по сравнению с предыдущим минимальным значением, подтвержденного как минимум двумя определениями.

Если у пациента диагностирована резистентность к нуклеозидным аналогам, то дальнейшая тактика лечения определяется коллегиально в условиях специализированного гепатологического центра, куда необходимо направить больного не прерывая текущую терапию.

Лечение хронического гепатита В у больных с микст-инфекцией HBV/HCV

Стратегия и тактика терапии при микст-инфекции HBV/HCV окончательно не разработана.

Учитывая, что пегилированный ИФН эффективен и зарегистрирован для лечения как ХГВ, так и ХГС, он рассматривается в качестве препарата первой линии у больных с микст-инфекцией.

Тактика терапии определяется спектром выявляемых маркёров HBV- и HCV-инфекции при наличии хронического гепатита смешанной этиологии.

У больных с преимущественной репликацией HCV (РНК HCV+, ДНК HBV–) или доказанной репликацией и HCV, и HBV (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендуется лечение по программе хронического гепатита С (Пег-ИФН + рибавирин в течение 48 нед).

В ряде случаев после стойкой элиминации вируса гепатита С и прекращения терапии у первой категории больных может наблюдаться реактивация HBVинфекции (вследствие устранения ингибирующего действия вируса гепатита С). Данная ситуация может потребовать назначения пациенту нуклеозидных аналогов. При выявлении репликативной активности только HBV (ДНК HBV+, РНК HCV–) рекомендуется монотерапия Пег-ИФН в течение 48 нед.

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом

ХГВ с дельта-агентом характеризуется, как правило, неуклонно прогрессирующим течением и возможностью быстрого (на протяжении 10 лет) формирования цирроза печени, в связи с чем большинству пациентов рекомендуется противовирусная терапия, эффективность которой доказана только на фоне лечения интерфероном.

Целесообразность назначения ИФН-терапии определяется индивидуально для каждого пациента только после исследования маркёров фазы репликации как HDV, так и HBV. Лечение предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5–10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 мес) или терапию Пег-ИФН в стандартных для ХГВ дозах.

Эффективность терапии определяется не ранее чем через 24–48 нед и оценивается по наличию (отсутствию) РНК HDV или ее уровню в крови. При плохой переносимости интерферонотерапии допустимо снижение дозы или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае.

Лечение больных с острой печеночной недостаточностью в случае реактивации HBV-инфекции

При острой печеночной недостаточности, вызванной реактивацией HBV-инфекции, предусматриваются посиндромное патогенетическое лечение с заместительной и дезинтоксикационной целью, использование нуклеозидных аналогов, ортотопическая трансплантация печени.

Эффективность терапии нуклеозидными аналогами при фульминантной форме гепатита В строго не доказана, однако этиологически и патогенетически обоснована.

Лечение нуклеозидными аналогами следует начинать при снижении уровня ПТИ ниже 40%, МНО более 1,5. Преимуществом обладают нуклеозидные аналоги с высокой противовирусной активностью и способностью быстро подавлять репликацию HBV (ламивудин, энтекавир, телбивудин) в стандартной суточной дозе.

Лечение больных ХГВ, получающих иммуносупрессивную терапию

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В, получающие иммуносупреcсивную терапию, являются тем контингентом больных, у которых отношение к традиционным рекомендациям по лечению ХГВ может и должно быть существенно пересмотрено. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами нескольких специальностей.

Это вызвано чрезвычайно широким кругом конкретных клинических ситуаций, поскольку маркёры хронического гепатита В могут определяться у больных ревматологических, онкогематологических клиник, стационаров, осуществляющих трансплантацию солидных органов.

Данный контингент пациентов, как правило, в течение длительного времени получает иммуносупрессивную терапию, жизненно необходимую либо для достижения ремиссии заболевания, либо просто по жизненным показаниям для продления предстоящей жизни.

Чрезвычайно важны вид и продолжительность предполагаемого иммуносупрессивного лечения.

Очевидно, что длительные курсы иммуносупресcивной терапии и вид лечения, осуществляемого комбинацией иммуносупрессивных агентов, – два независимых предиктора высокого риска активации хронической HBV-инфекции.

Проведенные многоцентровые международные исследования демонстрируют значительный процент реактивации хронического гепатита В у пациентов практически с любым иммунологическим профилем его маркёров – от «простого» носительства HBsAg до изолированного выявления в сыворотке антиHBcore. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации HBV-инфекции в процессе лечения иммуносупрессантами приближается к 80%, значительно ухудшая дальнейшее развитие клинической ситуации с усугублением гепатотоксичности на фоне продолжающейся курсовой иммуносупрессивной терапии.

В связи с этими предпосылками профилактика реактивации ХГВ приобретает очень важное значение. Известно, что у 5 из 7 реципиентов с трансплантированными солидными органами от доноров, в сыворотке крови которых изолированно определяется лишь анти-HBcore, развивается острый гепатит B на фоне проводимой терапии иммуносупрессантами.

Таким образом, пациенты с «носительством» HBsAg, изолированным определением антиHBcore и тем более пациенты с маркёрами хронического гепатита, которым независимо от степени виремии предстоит иммуносупрессивное лечение, должны рассматриваться как кандидаты для противовирусной терапии с целью предупреждения реактивации хронического гепатита В и минимизации потенциальной гепатотоксичности самой иммуносупрессивной терапии.

Отдельный вопрос противовирусного лечения ХГВ – назначение α-интерферонов, как «коротких», так и пегилированных. В обсуждаемой популяции лиц их применение становится весьма проблематичным: наличие фонового соматического заболевания, по поводу которого планируется иммуносупрессивное лечение, является если не абсолютным противопоказанием, то по меньшей мере существенно ограничивает показания к такой терапии.

Невозможно, например, использование интерферонов у пациентов с активной формой болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита. Однако существуют ситуации, когда α-интерферон (как правило, стандартный) непосредственно входит в состав иммуносупрессивной терапии (меланома, гипернефроидный рак почки, некоторые варианты миелопролиферативных заболеваний).

В этих случаях целесообразно с момента ее начала мониторировать вирусную нагрузку и данные биохимических тестов и, если наблюдаются усугубление цитолитического синдрома и усиление активности гепатита по результатам биопсии, что связано по мнению исследователей с реактивацией HBV, то следует рассмотреть присоединение к терапии нуклеозидных/нуклеотидных аналогов. При этом подчеркивается, что применение нуклеозидных аналогов, назначаемых на фоне использования α-интерферона, ассоциировано с меньшим риском развития специфических мутаций вируса.

Неактивные носители HBsAg

У пациентов, которым предполагается проведение иммуносупрессивного лечения курсами и в течение конкретно фиксированного срока, предпочтительно использовать ламивудин в стандартной дозе 100 мг/сут, обычно дополнительно на протяжении 6 мес после окончания иммуносупрессивной терапии независимо от степени виремии как на старте иммуносупрессивного лечения, так и по завершении его полного курса.

Если планируется неопределенно длительное проведение иммуносупрессивной терапии, целесообразно назначать ламивудин с тщательным контролем его эффективности и возможного риска развития специфических мутаций и резистентности. В связи с этим установлен строгий порядок мониторирования таких пациентов:

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – один раз в 6 мес и дополнительно в случае повышения значений АлАТ, обнаруживаемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 log10, сочетающемся с увеличением активности АлАТ).

При выявлении резистентности к ламивудину он должен быть заменен на энтекавир в суточной дозе 1 мг или на тенофовир в суточной дозе 300 мг.

Пациенты с изолированным определением в сыворотке крови анти-HBcore

При использовании фиксированного курса иммуносупрессивной терапии предпочтительно назначать ламивудин в стандартной дозе 100 мг/ сут. Лечение им обычно продолжается дополнительно на протяжении 6 мес после окончания иммуносупрессивной терапии. Если последняя планируется на неопределенно длительный срок, рекомендуется назначение ламивудина с тщательным контролем всех маркёров, характеризующих течение гепатита, прежде всего ДНК HBV.

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – один раз в 2 мес, а также во всех ситуациях повышения активности АлАТ, обнаружения маркёров хронического гепатита В – HBsAg, HBeAg/анти-HBe.

При выявлении реактивации HBV-инфекции терапия осуществляется по принципам лечения хронического гепатита В. Принимая во внимание случаи, когда реактивация произошла даже на фоне использования ламивудина, целесообразно рассмотреть «резервные» аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов, такие как энтекавир в дозе 1 мг/сут или тенофовир в дозе 300 мг/сут.

Больные хроническим гепатитом В

Хронический гепатит В характеризуется различным профилем клинико-лабораторных проявлений активности – от минимальной до выраженной, преимущественно в виде цитолитического синдрома, выявлением в сыворотке крови HBsAg, HBeAg/анти-HBe и уровнем ДНК HBV выше порога чувствительности.

В случае неопределенно длительного срока иммуносупрессивной терапии целесообразно назначение ламивудина при тщательном контроле его эффективности, возможного риска появления специфических мутаций и развития резистентности. Порядок мониторирования таких пациентов предусматривает:

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – на 12-й и 24-й неделях терапии, затем не реже одного раза в 3 мес и дополнительно в случае повышения активности АлАТ, выявляемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 lоg10, сочетающемся с повышением значений АлАТ).
  • исследование содержания альфа-фетопротеина и ультрасонографию органов брюшной полости.

При обнаружении резистентности к ламивудину его заменяют на энтекавир в дозе 1 мг/сут или тенофовир в дозе 300 мг/сут.

Больные циррозом печени в исходе ХГВ

Особенность противовирусного лечения ЦП в исходе гепатита В характеризуется как минимум двумя обстоятельствами.

Во-первых, цирроз – морфологически продвинутая стадия болезни, когда, как правило, невозможно полноценное использование α-интерферонов, особенно на фоне предшествующей или проводимой противовирусной терапии.

Во-вторых, назначение нуклеозидных аналогов должно быть ассоциировано с быстрым и эффективным подавлением виремии и максимально низкой частотой прогнозирования резистентности, поскольку каждый вариант реактивации инфекции на этой стадии процесса сопряжен с высоким риском декомпенсации заболевания.

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц; при наличии цитопении на старте противовирусного лечения – не реже одного раза в 2 нед.
  • исследование уровня ДНК HBV – на 12-й и 24-й неделях терапии, затем не реже одного раза в 3 мес и дополнительно в случае повышения активности АлАТ, выявляемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 log10, сочетающемся с увеличением активности АлАТ).
Смотрите так же:  Оплата больничного листа при туберкулезе

В качестве препаратов «первой» линии на стадии цирроза печени в исходе ХГВ целесообразно назначать нуклеозидные аналоги с изначально низким потенциалом развития специфических мутаций – энтекавир 0,5–1,0 мг/сут однократно (в зависимости от предшествующего лечения), тенофовир 300 мг/сут однократно.

Больные, у которых возможна реактивация HBV-инфекции

К этой группе относятся:

  • пациенты с онкогематологическими заболеваниями,
  • ВИЧ-инфицированные,
  • оперированные (трансплантация печени, почки, костного мозга),
  • принимавшие лекарственные препараты (химио-, иммуносупрессивная терапия),
  • пациенты с HCV-инфекцией (после проведенного противовирусного лечения возможна реактивация латентной HBV-инфекции).

В список препаратов, на фоне приема которых возможна реактивация HBV-инфекции, включены:

  • алкилирующие цитостатики – циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, карбоплатин;
  • антиметаболиты – цитарабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин;
  • кортикостероиды – преднизолон/дексаметазон и др..
  • противоопухолевые антибиотики – блеомицин, митомицин, актиномицин;
  • иммуносупрессивные средства – ритуксимаб (anti-CD20), алемтузумаб (anti-CD52), инфликсимаб (anti-TNF), средства растительного происхождения – винкристин, винбластин.

При проведении курса иммуносупрессивной терапии и на 6-месячный период после ее окончания всем HBsAg-позитивным пациентам показано профилактическое лечение ламивудином, телбивудином или энтекавиром. При сроках лечения более 6 мес предпочтительно назначение энтекавира.

Современная комбинированная терапия хронического гепатита с ПегИнтроном и ребетолом

Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес [1-6].

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов [7-9]. Строгий подбор «идеального» кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в лечении ХГС стали отдавать комбинированной терапии ИФНα и рибавирином — синтетическим аналогом нуклеозидов (коммерческое название Рибавирин). В работах ряда авторов [3, 10] показано, что можно прогнозировать успех лечения ХГС на основании результатов определения уровней RNA HCV после первого месяца лечения. А. Bellobuono и соавт. [10] рандомизировали 60 больных ХГС после первого месяца монотерапии ИФНα в стандартном режиме на три группы: продолжавших лечение ИФНа 3 млн ME 3 раза в неделю, если у них исчезла RNA HCV в сыворотке; получавших ИФНα в стандартном режиме в сочетании с Рибавирином 1000 мг/сут или двойную дозу ИФНα (6 млн ME 3 раза в неделю) — если спустя месяц после ПВТ отсутствовал ранний вирусологический ответ на монотерапию.

После 4 недель терапии 20% пациентов имели вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV. Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим ответом, у 42% — без раннего вирусологического ответа, получавших ИФНа и Рибавирин и только у 4% пациентов, получавших двойную дозу ИФНα (р = 0,006). Авторы отметили эффективность включения в терапию ИФНа Рибавирина и недостаточную эффективности удвоения дозы ИФНа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV на ранних этапах терапии. Превалирование при ХГС пациентов с 1Ь генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию ИФНа позволили рекомендовать комбинированное применение ИФНα и Рибавирина как терапию выбора при первоначальном лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Рибавирином и ИФНα в высоких дозах превосходит результаты монотерапии высокими дозами ИФНα у больных ХГС, инфицированных генотипом lb HCV[11].

S. Pol и соавт. [11] рандомизировали 307 пациентов с ХГС 1Ь генотипа в 3 группы: А — получавших 6 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 6 мес и 3 млн ME 3 раза в неделю в последующие 6 мес; В — 10 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн ME 3 раза в неделю — 3 мес, 3 млн ME 3 раза в неделю в течение последующих 6 мес; С — ИФНα по схеме группы А в комбинации с Рибавирином в течение 4,6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес после окончания ПВТ достоверно чаще отмечен в группе С, чем в группах А или В (32,8%, 16,9% и 14,1% соответственно, р 10,6 мг/кг Рибавирина

3 млн. ME ИФН альфа-2b А +
> 10,6 мг/кг Рибавирина

Противовирусная терапия хронического гепатита В

Целью проведения противовирусной терапии хронического гепатита В служит профилактика развития цирроза печени, печеночной недостаточности и печеночно-клеточного рака. Не у всех пациентов хронический вирусный гепатит В приводит к этим исходам, а если приводит, то спустя несколько десятилетий после манифестации заболевания. Именно поэтому для оценки эффективности проводимой терапии используются более удобные для измерения конечные точки, в число которых входят подавление репликации вируса, исчезновение е-антигена вируса гепатита В (HBeAg), исчезновение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), нормализация активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и улучшение гистологической картины печени [1, 2]. Результаты исследований, в которых приняли участие пациенты, не получающие терапию, свидетельствуют о стойкой активной репликации вируса гепатита В или воспалении печени, что отражает высокий уровень репликации ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, повышение активности AЛT и выявление HBeAg. Все это указывает на повышенный риск прогрессирования патологии [3—7]. Таким образом, при определении показаний для проведения терапии по поводу хронического вирусного гепатита В необходимо отталкиваться от уровня репликации вируса, а также активности и стадии патологических изменений в печени [1,8—10]

В течение последнего десятилетия число препаратов, зарегистрированных для лечения гепатита В, выросло с 1 (интерферон) до 7, в число которых вошли 5 пероральных аналогов нуклеотидов (нуклеозидов) и 2 интерферона — стандартный и пегилированный (пегИФН). Доступность лекарственных средств с мощной противовирусной активностью, безопасных для применения у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью, расширила возможности врачей при назначении курса лечения гепатита В. Это в свою очередь привело к снижению числа пациентов с вирусным гепатитом В, включенных в лист ожидания на трансплантацию печени [11], а также увеличило среднюю продолжительность жизни таких больных [12]. Но несмотря на это остается еще много вопросов, точные ответы на которые не найдены: 1) когда начинать лечение, 2) какой препарат назначать первым и 3) когда можно отменить терапию. В настоящей статье рассматривается начальная терапия заболевания. Лечение пациентов с устойчивостью к противовирусным препаратам описывается в публикации Локарнини (Locarnini S.) в журнале «Clinics in Liver Disease» № 14, 2010.

Когда начинать терапию

Решение о начале проведения противовирусной терапии пациентам с жизнеугрожающим состоянием печени, связанным с вирусным гепатитом В, у которых предполагаемая польза от действия лекарственных средств существенно преобладает над риском для здоровья, не представляет затруднений. Сложнее принять такое решение на ранней стадии этого заболевания, поскольку современные лекарственные препараты не приводят к эрадикации вируса и большинству пациентов требуется многолетняя, а иногда и пожизненная терапия с целью предупреждения неблагоприятных клинических исходов. На схеме 1 приведены показания для назначения терапии вирусного гепатита В.

Жизнеугрожающее заболевание печени

У пациентов с жизнеугрожающей патологией печени, такой как острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени или тяжелое обострение хронического гепатита В, решение о начале терапии является очевидным. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических исследований противовирусной терапии в подобных условиях, ее положительные эффекты ранее были продемонстрированы в когортных исследованиях и сериях клинических случаев [13, 14]. Эти исследования показали, что противовирусная терапия обеспечивает стабилизацию функции печени, позволяя пациентам дождаться трансплантации органа. В некоторых случаях функция печени улучшается до уровня, позволяющего вычеркнуть таких пациентов из листа ожидания на трансплантацию. У пациентов, которым предстоит трансплантация печени, снижение уровня ДНК вируса гепатита В до операции также уменьшает риск развития рецидива гепатита после трансплантации органа.

Пациенты с жизнеугрожающим повреждением печени должны получать противовирусную терапию независимо от уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке и активности АЛТ. При этом лечение должно быть назначено как можно раньше, поскольку для достижения благоприятного клинического эффекта может потребоваться от 3 до 6 мес [14].

Компенсированный цирроз

У пациентов с компенсированным циррозом существует риск развития декомпенсации функций печени или печеночно-клеточного рака. Ключевое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование действия ламивудина у пациентов с мостовидным фиброзом или циррозом и высоким уровнем репликации вируса гепатита В [положительный HBeAg и/или сывороточный уровень ДНК вируса 700 ООО копий/мл (примерно 140 ООО МЕ/мл)] показало, что терапия ламивудином значимо снижает риск прогрессирования болезни, определенного как повышение оценки по шкале Чайлд—Пью (Child-Turcotte-Pugh) на 2 балла и более, начало клинической декомпенсации или развитие печеночно-клеточного рака [15]. Значимая разница в первичной конечной точке между опытной и контрольной группами (7,8 против 17,7%; наблюдалась в среднем через 32,6 мес, что послужило причиной для независимого комитета по безопасности и мониторингу данных рекомендовать прекращение исследования. В данном исследовании также была обнаружена значимая разница между группами по частоте развития печеночноклеточного рака (3,9 против 7,4%; р=0,047).

Схема 1. Показания для назначения лечения вирусного гепатита В [1]

Лечение однозначно показано:

  • Острая печеночная недостаточность
  • Цирроз или клинические осложнения гепатита В
  • Выраженный фиброз с высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови
  • Положительный HBsAg у пациента с запланированной химио- или иммуносупрессивной терапией

Лечение может быть показано:

  • HBeAg-положительный или отрицательный хронический гепатит В с активным течением

Лечение обычно не показано:

  • HBeAg-положительный хронический гепатит В в фазе иммунотолерантности
  • HBeAg-отрицательный хронический гепатит В в фазе неактивного носительства

Полученные данные стали основанием для многих экспертов рекомендовать противовирусную терапию всем пациентам с компенсированным циррозом. Однако благоприятные эффекты противовирусной терапии на клинические исходы у пациентов с компенсированным циррозом и низким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке доказаны не были. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), противовирусную терапию должны получать пациенты с компенсированным циррозом и уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке выше 2000 МЕ/мл [8]. Такая низкая граница сывороточного уровня ДНК гепатита В была выбрана в связи с тем, что недавно полученные данные свидетельствовали в пользу связи стойкого повышения уровня ДНК вируса гепатита В с ростом процента смертности, обусловленного развитием патологии печени и печеночно-клеточного рака. При этом риск повышается в случае, если сывороточный уровень ДНК вируса гепатита В превышает 10 000 копий/мл (-2000 МЕ/мл) [5, 6].

Патология печени без выраженного фиброза

В течении хронического вирусного гепатита В, как правило, выделяют 4 фазы (хотя не у всех пациентов развиваются все фазы, и продолжительность каждой из них существенно варьирует у разных людей) [16]. Пациентам без выраженного фиброза противовирусная терапия рекомендуется только в фазе иммунного клиренса или реактивации, но не в фазе иммунотолерантности или неактивного носительства. Решение о начале терапии основывается на репликации вируса гепатита В и активности или стадии патологии печени с коррекцией на возраст пациента, статус по HBeAg и другие факторы, такие как мнение самого пациента (рис. 1, 2) [17].

Рис. 1. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-положительным гепатитом В Здесь и на рис. 2: AJIT — аланинаминотрансфераза; ВГВ — вирус гепатита В; ВГН — верхняя граница нормы.

Рис. 2. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом В

Фаза иммунотолерантности характеризуется наличием HBeAg, нормальной активностью AJIT и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке. В этой фазе проведение противовирусной терапии не рекомендуется, поскольку у большинства пациентов выявляется небольшое воспаление с незначительным фиброзом или без такового [18, 19]. Кроме того, исследования показали, что у пациентов, остающихся в этой фазе, клинические исходы, равно как и прогрессирование фиброза, выявляются редко [ 18,20]. Еще одной причиной отсрочки назначения противовирусной терапии служит ее низкая эффективность в этой фазе. Большинство исследований показало, что индуцированная терапией (интерферон и аналог нуклеоз(т)ида) сероконверсия у пациентов с нормальной или несколько повышенной (в 1—2 раза выше верхней границы нормы) активностью AJIT встречается редко ( 2 балла и отсутствие ухудшения по шкале фиброза.

Смотрите так же:  Слезы сопли чихание

Все 5 зарегистрированных аналогов нуклеоз(т)идов характеризуются хорошей переносимостью, но, как и при использовании других аналогов нуклеоз(т)идов, существует потенциальный риск развития митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза. О необходимости сохранять бдительность свидетельствует недавнее изъятие с рынка клевудина, в число побочных действий которого вошли митохондриальная токсичность и мио-патии [31, 32]. Нефротоксическое действие адефовира и тенофовира было выявлено у 3% пациентов через 3—5 лет непрерывного назначения [33, 34]. При этом наблюдалось развитие дисфункции почечных канальцев, синдром Фанкони (Fanconi). Применение телбивудина на протяжении более чем 3 лет сопровождалось миалгией/миозитом и периферической нейропатией у 1,4 и 0,28% пациентов соответственно. Риск развития периферической нейропатии существенно возрастал у пациентов, получавших комбинированную терапию телбивудином и пегинтерфероном (18,75%) [35, 36]. Недавнее исследование показало, что назначение энтекавира пациентам с декомпенсацией функций печени сопровождается высокой частотой развития лактат-ацидоза [37].

Аналоги нуклеоз(т)идов наилучшим образом подходят пациентам с декомпенсацией функции печени, противопоказаниями к назначению интерферона и пациентам, согласным на длительный прием препарата. Из 5 зарегистрированных препаратов наилучшим профилем эффективности, безопасности и лекарственной устойчивости обладают энтекавир и тенофовир. Энтекавир предпочтительнее назначать пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, а тенофовир — молодым женщинам (в том числе желающим забеременеть), а также пациентам, получавшим в прошлом ламивудин. Ламивудин и телбивудин не следует назначать при проведении первой линии терапии по причине высокой частоты лекарственной устойчивости. Адефовир практически полностью вытеснен тенофовиром из-за слабой противовирусной активности.

Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени по причине риска развития тяжелого сепсиса и прогрессирования печеночной недостаточности [38, 39]. Также не рекомендуется назначать его пациентам с тяжелыми обострениями хронического вирусного гепатита В, острой печеночной недостаточностью и пациентам, получающим имму-носупрессивную или химиотерапию. Интерферон можно назначать пациентам с компенсированным циррозом, нормальной синтетической функцией печени и отсутствием признаков портальной гипертензии. В крупном регистре клинических исследований пегИФН-а2а наблюдались всплески повышения активности АЛТ (>5 раз выше верхней границы нормы), которые не приводили к печеночной декомпенсации, несмотря на то что у 18% пациентов с Н BeAg-положительным и 31% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших монотерапию пегИФН, был выявлен выраженный фиброз или компенсированный цирроз [40, 41].

Таблица 2. Частота ответа на терапию зарегистрированными препаратами НВеАд-положительного и НВеАд-отрицательного гепатита В* [2]

Примечание. ВГВ — вирус гепатита В; * — биопсию печени выполняли на 24-й неделе после прекращения терапии; ** — временная точка, в которой оценивали ответ в годах; * * * — оценку проводили после отмены терапии.

В нескольких исследованиях проводилось изучение прогностических факторов положительного ответа на терапию пегилированным интерфероном с целью более точного выбора группы пациентов. В ретроспективном анализе обобщенных данных о 721 пациенте, включенном в 2 исследования пегИФН 111 фазы, прогностическими факторами положительного ответа на терапию у пациентов с Н Be Ag-положительным гепатитом были высокая активность AJ1T, низкий уровень ДНК вируса гепатита В, женский пол, более пожилой возраст и отсутствие предшествующей терапии интерфероном. Наилучшие исходы были достигнуты у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А, высокой активностью AJ1T или низким уровнем ДНК вируса, а также пациентов, инфицированных вирусами генотипа В или С с высокой активностью AJIT и низким уровнем ДНК вируса [42].

Интерферон отличается от аналогов нуклеоз-(т)идов тем, что он обладает иммуномодулирую щим и противовирусным эффектом, что может обеспечивать более высокую частоту исчезновения HBsAg и более продолжительную вирусную супрессию [42, 43]. Спустя 3 года после лечения у 28% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших пегИФН, уровень ДНК вируса гепатита В составил 10 000 копий/мл и менее против 15% пациентов, получавших лами-вудин (/7=0,039). Кроме того, у 8,7% пациентов, получавших пегИФН, было выявлено исчезновение HBsAg. В группе ламивудина подобный эффект не был достигнут ни у одного из пациентов [43].

Эти данные свидетельствуют о том, что лучшими кандидатами для терапии интерфероном служат молодые пациенты без сопутствующих соматических или психиатрических заболеваний, отказывающиеся от длительного приема препаратов. У пациентов с HBeAg-положительным гепатитом следует учитывать генотип вируса и назначать интерферон в случае, если выявлен генотип А [42].

Комбинированная терапия была предложена на случай развития аддитивной или синергичной противовирусной активности, а также в целях профилактики развития устойчивости к противовирусным препаратам. В большинстве клинических исследований комбинированной терапии в качестве аналога нуклеоз(т)идов применяли ламиву-дин. Результаты исследований показали, что комбинация ламивудина ни с пегИФН, ни с другими аналогами нуклеоз(т)идов не имеет явного преимущества над монотерапией в отношении скорости и степени вирусной супрессии. Основным преимуществом этих комбинаций служит снижение частоты развития устойчивости к ламивудину. Устойчивость к энтекавиру или тенофовиру при проведении монотерапии возникает редко.

Комбинация пегИФН и аналога нуклеоз(т)ида

По сравнению с монотерапией пегИФН добавление ламивудина приводило к более выраженной вирусной супрессии.

>Но это преимущество не сохранялась после прекращения терапии [40, 41, 44]. Комбинация пегИФН и ламивудина также сопровождалась более низкой частотой развития устойчивости к ламивудину по сравнению с монотерапией лами-вудином, при этом устойчивость к ламивудину не наблюдалась у пациентов, прошедших курс монотерапии пегИФН. Клиническое исследование комбинированной терапии пегИФН и телбивудином было прекращено по причине более высокой частоты развития периферической нейропатии. В настоящее время продолжаются клинические исследования комбинированной терапии пегИФН и энтекавиром с одновременным или этапным назначением 2 препаратов и различной продолжительностью приема энтекавира.

Комбинированная терапия нуклеоз(т)идами

Все зарегистрированные в настоящее время пероральные препараты, назначаемые для лечения гепатита В, действуют на полимеразу вируса. Кроме того, мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также повлиять на развитие устойчивости к другим. Проведенные до настоящего времени клинические исследования комбинированной терапии аналогами нуклеоз(т)идов показали отсутствие аддитивной или синергичной противовирусной активности и снижение (но не полное исчезновение) устойчивости к ламивудину.

Исследование II фазы, сравнивающее действие комбинации телбивудина и ламивудина с монотерапией телбивудином или ламивудином, показало, что комбинированная терапия обладала такой же или меньшей эффективностью, чем монотерапия телбивудином [45]. Такой результат, вероятно, обусловлен тем фактом, что телбивудин и ламиву-дин представляют собой L-нуклеозиды и мутации против одного препарата вызывают перекрестную устойчивость к другому.

В другом исследовании сравнивалось действие комбинации ламивудина и адефовира с монотерапией ламивудином. В исследование вошло 115 пациентов с HBeAg-положительным гепатитом [46]. Начальное снижение уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке между группами не отличалось. На 104-й неделе исследования доля пациентов с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке и сероконверсией по HBeAg также была сопоставимой. У пациентов в группе комбинированной терапии отмечалась значительно меньшая частота устойчивости к ламивудину (15%), чем в группе монотерапии ламивудином (43%). Высокая частота устойчивости к ламивудину в группе комбинированной терапии была неожиданной и, вероятно, связана со слабой противовирусной активностью адефовира.

Наблюдение пациентов во время терапии

Наблюдение пациентов в ходе терапии позволяет оценить ответ на лечение, переносимость препарата и приверженность лечению. Все пациенты во время проведения терапии и, по крайней мере, в течение 24 нед после ее отмены должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возможного обострения гепатита (обусловленного реактивацией вируса), что требует немедленного возобновления лечения. Долгосрочное наблюдение необходимо для выявления поздних обострений, оценки продолжительности ответа и частоты исчезновения HBsAg. Наблюдение на предмет печеночно-клеточного рака должно проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями даже у пациентов с сохраняющейся на фоне терапии вирусной супрессией или стойким вирусологическим ответом после ее отмены.

Пациенты, получающие пегилированный интерферон, должны проходить клинический осмотр с интервалом раз в 12—24 нед. Общий анализ крови и функциональные печеночные тесты следует выполнять сначала каждые 4, а затем каждые 4—12 нед. Каждые 12 нед следует определять уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Уровень тиреоидных гормонов контролируют каждые 12 нед во время лечения и каждые 24 нед после его прекращения. Наличие HBeAg и анти-НВе антител необходимо определять каждые 12—24 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом. Наличие HBsAg контролируют каждые 24—48 нед. Ретроспективный анализ пациентов, получавших пегИФН, показал, что снижение титра HBsAg в первые 12—24 нед служит прогностическим фактором долгосрочной вирусной супрессии и исчезновения HBsAg [47]. Аналогично снижение титра HBeAg служило прогностическим фактором его исчезновения для пациентов, у которых HBeAg до начала лечения не выявлялся [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что контроль титра HBeAg или HBsAg может помочь в оценке продолжительности терапии и выявлении пациентов с низкой вероятностью выявления положительного эффекта в случае дальнейшего применения интерферона. Однако данное предположение требует дополнительных исследований.

Пациенты, получающие терапию аналогами нуклеоз(т)идов, должны проходить клинический осмотр каждые 24 нед, при этом подчеркивается необходимость приверженности терапии. Уровень ДНК вируса гепатита В и активность AJIT в сыворотке следует контролировать через 12 и 24 нед и затем каждые 12—24 нед. У пациентов с субопти-мальным вирусологическим ответом может быть получен положительный эффект в случае добавления второго препарата. Такой подход основан на опыте применения ламивудина и телбивудина — препаратов, характеризующихся более высокой частотой развития устойчивости к ним. Между тем применимость такой стратегии и критерии субоп-тимального ответа у пациентов, получающих энте-кавир или тенофовир, не установлены. Определение HBeAg и анти-НВе антител следует проводить каждые 24—48 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом до начала лечения. У пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом уровень HBsAg необходимо контролировать ежегодно. У пациентов, получающих адефовир или тенофовир, необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина каждые 24 нед (или чаще, если речь идет о пациентах более старшего возраста или повышенном риске развития почечной недостаточности).

Когда можно прекратить лечение?

В идеале противовирусную терапию следует проводить до исчезновения HBsAg. Однако вероятность этого события низка и составляет около 3—5% через 3—5 лет терапии аналогами нуклеоз(т)идов и 5—10% через 5 лет проведения курса терапии пегилированным интерфероном.

ПегИФН назначают ограниченным курсом, поскольку его иммуномодулирующие эффекты могут сохраняться и после прекращения терапии. На основании результатов клинических исследований III фазы рекомендуемая продолжительность терапии составляет 48 нед для пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным гепатитом. В настоящее время проводятся исследования, которые позволят установить, достаточно ли более короткого курса терапии для пациентов с HBeAg-положительным гепатитом и такими «смягчающими обстоятельствами», как вирус с генотипом А, высокая активность AJIT и низкий уровень ДНК вируса гепатита В. Недавние исследования показали, что мониторинг титра HBsAg позволяет выявить популяцию пациентов с медленным ответом, у которых может быть получен положительный эффект от более длительной терапии, а также пациентов, не отвечающих на лечение, продолжение которого становится бесполезным. Но данный подход все еще требует подтверждения данными новых исследований.

Аналоги нуклеоз(т)идов назначают до достижения желаемой конечной точки. Пациентам с декомпенсированным циррозом рекомендуется пожизненная терапия в виду риска развития фатального обострения после ее отмены. Пациентам с компенсированным циррозом некоторые эксперты также рекомендуют проведение пожизненной терапии. Учитывая данные, указывающие на обратное развитие фиброза или цирроза у пациентов с сохраняющейся после 3—5 лет проведения противовирусной терапии вирусной супрессией, можно рекомендовать прекращение терапии пациентам с подтвержденным обратным развитием цирроза и исчезновением HBsAg (при условии тщательного наблюдения и возможности немедленного возобновления терапии в случае биохимического или клинического обострения).

Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом без прогрессирующего цирроза лечение следует продолжать до достижения сероконвер-сии по HBeAg (HBeAg-отрицательный, анти-НВе антитела положительные, ДНК вируса гепатита В в сыворотке не определяется) и прекращать только после 6 мес проведения дополнительной терапии [8]. Многие эксперты подвергают сомнению валидность использования сероконверсии по HBeAg в качестве терапевтической конечной точки, ссылаясь на то, что у некоторых пациентов сохраняется виремия после сероконверсии по HBeAg, а после прекращения лечения до 50% пациентов вновь становятся HBeAg-положительными. Эти аргументы указывают на то, что многие пациенты переходят в фазу неактивного носительства и остаются в ней месяцами, годами и десятилетиями после сероконверсии по HBeAg. Таким образом, прекращение терапии у пациентов, завершивших консолидацию терапии после достижении сероконверсии по HBeAg, имеет смысл только в том случае, если они продолжают наблюдаться.

Для пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом без прогрессирования в цирроз терапевтическая конечная точка не установлена. Обострение нередко возникает у пациентов, завершивших 2-летний курс терапии с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, наблюдавшемся на протяжении по крайней мере 1 года [49]. Предварительные данные, полученные в одном небольшом исследовании, указывают на то, что среди 33 пациентов, прекративших терапию адефовиром (через 4—5 дет, с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В, по крайней мере, в течение 3 лет) у 18 отмечалась стойкая клиническая ремиссия, а у 9 исчез HBsAg на протяжении в среднем 5 лет после отмены терапии [50]. При этом у всех пациентов вскоре после прекращения лечения отмечался вирусологический рецидив. Но в ходе последующего наблюдения (после отмены терапии) уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке снижался до низкого или неопределимого. Для подтверждения этих данных и выявления прогностических факторов развития стойкой клинической ремиссии необходимо проведение дополнительных исследований. Эта информация может помочь в выборе пациентов, которым можно прекратить терапию, что избавит их от необходимости пожизненного приема препаратов.