Оглавление:

ДЕ ТОНИ-ДЕБРЕ-ФАНКОНИ СИНДРОМ

Содержание:

ДЕ ТОНИ – ДЕБРЕ – ФАНКОНИ СИНДРОМ

G. de Toni. Remarks on the relation between renal rickets (renal dwarfism) and renal diabetes. Acta p?diatrica, Stockholm, 1933; 16: 479.

R. Debre, J. Marie, F. Cleret, Messimy. Rachitisme tardif coexistant avec une nephrite chronique et une glycosurie. Archives de medecine des enfants, Paris, 1934; 37: 597.

G. Fanconi. Der frUhinfantile nephrotischglykosurische Zwergwuchs mit Hypophosphatamischer Rachitis. Jahrbuch fUr Kinderheilkunde, Berlin, 1936; 147: 299.

Болезнь де Тони-Дебре-Фанкони: общие сведения

I. Эпидемиология. Заболевание встречается в различных регионах мира. Частота болезни составляет, по современным данным, 1 на 350000 новорожденных. По-видимому, учитывают не только болезнь де Тони-Дебре- Фанкони, но и развившийся в периоде новорожденности синдром де Тони-Дебре-Фанкони .

II. Профилактика. Профилактика первичной наследственной тубулопатии — болезни де Тони-Дебре-Фанкони — своевременное медико- генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье. Генетический риск для сибсов (братьев и сестер) составляет 25%.

III. Классификация. Болезнь де Тони-Дебре-Фанкони классифицируют по типу передачи заболевания:

— спорадические случаи, при которых не исключена мутация de novo.

IV. Этиология. Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта остается малоизученным. Предполагают, что в основе лежит либо аномалия транспортных белков почечных канальцев, либо мутация гена, обеспечивающая неполноценность ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот и фосфора. Существуют данные о первичных нарушениях митохондрий при болезни де Тони-Дебре-Фанкони. Генетический дефект определяет степень выраженности болезни. Различают полный и неполный синдром де Тони-Дебре-Фанкони , то есть могут быть все 3 основных биохимических дефекта или только 2 из них.

V. Патогенез. Клинические и экспериментальные данные подтверждают нарушение трансмембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих пор не выяснено, структурный или биохимический дефект лежит в основе болезни. Рахитоподобные изменения развиваются либо в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии , либо только гипофосфатемии. По мнению ряда исследователей, в основе патологии лежит снижение внутриклеточных запасов АТФ .

VI. Клиническая картина. Как правило, первые проявления болезни манифестируют на первом году жизни ребенка. Правда, в одном из исследований у наблюдаемых 10 детей с болезнью де Тони-Дебре-Фанкони первые симптомы появились после полутора лет жизни. Сначала обращают на себя внимание полиурия и полидипсия , субфебрилитет , рвота , упорные запоры . Ребенок начинает отставать в физическом развитии , появляются костные деформации преимущественно нижних конечностей вальгусного или варусного типа . Развивается мышечная гипотония , и в 5-6 лет дети не могут самостоятельно ходить . При прогрессировании тубулярных расстройств к 10-12 годам жизни возможно развитие ХПН . Кроме вышеперечисленных симптомов выявляют патологические изменения и со стороны других органов. Среди 10 упомянутых выше детей у 7 были выявлены офтальмологические отклонения , у 6 — патология ЦНС , у 5 — патология сердечно-сосудистой системы и анатомические аномалии органов мочевой системы , у 4 — патология ЛОР-органов и патология органов ЖКТ , в единичных случаях — эндокринные нарушения и иммунодефицитные состояния .

Д о к т о р

Medicus amicus et servus aegrotorum est

Врач — друг и слуга больных

ДЕ ТОНИ — ДЕБРЕ — ФАНКОНИ СИНДРОМ

ДЕ ТОНИ -ДЕБРЕ — ФАНКОНИ СИНДРОМ характеризуется триадой симптомов, включающей гипофосфатемические скелетные повреждения, генерализованную аминацидурию и ренальную глюкозурию, вызванную нарушением специфических тубулярных функций. Кроме этого, в каждом отдельном случае можно наблюдать другие тубулярные дефекты. Заболевание наследуется по рецессивному типу.

Методом микродиссекции выявляют укорочение и сужение проксимального канальца в виде лебединой шеи. При световой микроскопии биоптата почки обнаруживают дегенерацию и атрофию тубулярного эпителия.

Этиология идиопатического синдрома де Тони—Дебре—Фанкони неизвестна. У детей чаще диагностируется вторичный синдром Фанкони, сопровождающий цистиноз. При этом в почках наряду с интерстициальным фиброзом, атрофией и кистозным расширением канальцев обнаруживают кристаллы цистина внутри клеток интерстициальной ткани.

Клиническая картина. Различают младенческую и взрослую формы синдрома де Тони—Дебре—Фанкони.

Младенческая форма начинается на 1-м году жизни, проявляется частой рвотой, отсутствием аппетита, отставанием в умственном и физическом развитии, склонностью к частым и тяжелым инфекционным заболеваниям. Постепенно формируются пропорциональный нанизм, рахитоподобные изменения скелета, почечная недостаточность.

Взрослая форма синдрома развивается на 3—6-м году жизни и характеризуется медленным, без заметного изменения общего состояния, нарастанием остеомаляции и гипокалиемическими параличами. Характерны полиурия и полидипсия, карликовость, тяжелые деформации длинных трубчатых костей, в крови — снижение уровня фосфатов, кальция, калия, нормальный уровень аминокислот и глюкозы. В ранних стадиях болезни уровень бикарбонатов в крови нормальный, затем развивается гиперхлоремический ацидоз. У больных выявляют нарушение концентрационной функции почек (гипостенурия, полиурия), иногда умеренную протеинурию, генерализованную гипераминацидурию, повышенную экскрецию фосфатов, глюкозы, кальция, цитратов. Реакция мочи щелочная или нейтральная. Рентгенологически обнаруживают выраженный остеопороз с тяжелыми нарушениями в метаэпифизарных зонах костей.

Диагноз. Синдром де Тони—Дебре—Фанкони диагностируют при наличии характерной триады или сочетания типичной триады симптомов с другими тубулярными нарушениями. От других тубулопатий и костных изменений его отличает сочетанное повреждение многих тубулярных функций, осуществляемых как проксимальным, так и дистальным отделом нефрона.

Течение. В ряде случаев после 8-летнего возраста наступает улучшение и даже выздоровление; чаще заболевание осложняется интерстициальным нефритом и прогрессирует до почечной недостаточности.

Лечение. Направлено на коррекцию ацидоза, уровня калия в крови и ликвидацию костных изменений. Диета с ограничением поваренной соли. Бикарбонат натрия вводят по 10 ммоль/кг в сутки под контролем рН и содержания бикарбонатов в крови, цитрат калия — под контролем уровня калия в крови. Назначают высокие дозы витамина D повторными курсами. Под влиянием лечения признаки рахита уменьшаются, а отставание в росте, глюкозурия, аминацидурия сохраняются.

При использовании материалов ссылка на сайт обязательна.

Синдром Фанкони—Биккеля у детей Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Новиков Петр Васильевич, Николаева Екатерина Александровна, Яблонская Мария Игоревна, Новикова Ирина Михайловна, Осавчук Елена Александровна, Захарова Екатерина Юрьевна

Синдром Фанкони—Биккеля — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется накоплением гликогена в печени и почках, дисфункцией проксимальных канальцев почек и нарушением утилизации глюкозы и галактозы. Заболевание обусловлено мутациями в гене SLC2A2, который кодирует белок-переносчик глюкозы GLUT2, осуществляющий транспорт моносахаридов . Приводится клиническое описание больной с синдромом Фанкони—Биккеля. У девочки 7 лет выявлены мутации в гене SLC2A2 в состоянии компаундной гетерозиготности. В клинической картине наблюдались: полидипсия и полиурия, задержка физического развития, рахитические изменения, гепатоспленомегалия и нефромегалия. Лабораторные исследования выявили гипогликемию натощак, сочетавшуюся с гипергликемией после еды; признаки нарушения функции проксимальных канальцев почек, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, низкий уровень свободного карнитина в крови. Представлен дифференциальный диагноз заболевания и поликомпонентная терапия, включающая дробное питание, назначение метаболитов витамина D, препаратов левокарнитина, гепатопротекторов и др. Катмнестическое наблюдение в течение 2 лет выявило положительную динамику общего состояния ребенка с частичным улучшением лабораторных показателей.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Новиков Петр Васильевич, Николаева Екатерина Александровна, Яблонская Мария Игоревна, Новикова Ирина Михайловна, Осавчук Елена Александровна, Захарова Екатерина Юрьевна,

Fanconi—Bickel syndrome in children

The Fanconi—Bickel syndrome is a rare, inherited, autosomal recessive disease characterized by hepatic and renal glycogen storage, proximal tubular dysfunction, and impaired glucose and galactose utilization. The disease is caused by mutations in the SLC2A2 gene encoding the glucose transporter 2 (GLUT2) protein that carries monosaccharides. The paper provides a clinical description of a female patient with Fanconi—Bickel syndrome . The 7-year-old girl was found to have SLC2A2 gene mutations in the compound heterozygosity state. The clinical presentation of the syndrome was polydipsia and polyuria, retarded physical development, rachitic changes, hepatosplenomegaly, and nephromegaly. Laboratory studies have revealed fasting hypoglycemia concurrent with postprandial hyperglycemia; signs of proximal tubular dysfunction; hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia; and low blood free carnitine levels. The differential diagnosis of the disease and multicomponent therapy comprising split meals and the use of vitamin D metabolites, levocarnitine preparations, hepatoprotectors, and other medications are presented. A two-year follow-up has established positive changes in the general condition of the child with a partial laboratory improvement.

Смотрите так же:  Советы доктора комаровского при ангине

Текст научной работы на тему «Синдром Фанкони—Биккеля у детей»

Синдром Фанкони—Биккеля у детей

П.В. Новиков, Е.А. Николаева, М.И. Яблонская, И.М. Новикова, Е.А. Осавчук, Е.Ю. Захарова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Fanconi—Bickel syndrome in children

P.V. Novikov, E.A. Nikolayeva, M.I. Yablonskaya, I.M. Novikova, E.A. Osavchuk, E.Yu. Zakharova

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Medical Genetic Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Синдром Фанкони—Биккеля — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется накоплением гликогена в печени и почках, дисфункцией проксимальных канальцев почек и нарушением утилизации глюкозы и галактозы. Заболевание обусловлено мутациями в гене SLC2A2, который кодирует белок-переносчик глюкозы GLUT2, осуществляющий транспорт моносахаридов. Приводится клиническое описание больной с синдромом Фанкони—Биккеля. У девочки 7 лет выявлены мутации в гене SLC2A2 в состоянии компаундной гетерозиготности. В клинической картине наблюдались: полидипсия и полиурия, задержка физического развития, рахитические изменения, гепатоспленомегалия и нефромегалия. Лабораторные исследования выявили гипогликемию натощак, сочетавшуюся с гипергликемией после еды; признаки нарушения функции проксимальных канальцев почек, гиперхолестеринемию и гипер-триглицеридемию, низкий уровень свободного карнитина в крови. Представлен дифференциальный диагноз заболевания и поликомпонентная терапия, включающая дробное питание, назначение метаболитов витамина D, препаратов левокар-нитина, гепатопротекторов и др. Катмнестическое наблюдение в течение 2 лет выявило положительную динамику общего состояния ребенка с частичным улучшением лабораторных показателей.

Ключевые слова: дети, синдром Фанкони—Биккеля, гепатомегалия, SLC2A2, GLUT2, транспорт моносахаридов, дисфункция проксимальных канальцев почек, свободный карнитин.

The Fanconi—Bickel syndrome is a rare, inherited, autosomal recessive disease characterized by hepatic and renal glycogen storage, proximal tubular dysfunction, and impaired glucose and galactose utilization. The disease is caused by mutations in the SLC2A2 gene encoding the glucose transporter 2 (GLUT2) protein that carries monosaccharides. The paper provides a clinical description of a female patient with Fanconi—Bickel syndrome. The 7-year-old girl was found to have SLC2A2 gene mutations in the compound heterozygosity state. The clinical presentation of the syndrome was polydipsia and polyuria, retarded physical development, rachitic changes, hepatosplenomegaly, and nephromegaly. Laboratory studies have revealed fasting hypoglycemia concurrent with postprandial hyperglycemia; signs of proximal tubular dysfunction; hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia; and low blood free carnitine levels. The differential diagnosis of the disease and multicomponent therapy comprising split meals and the use of vitamin D metabolites, levocarnitine preparations, hepatoprotectors, and other medications are presented. A two-year follow-up has established positive changes in the general condition of the child with a partial laboratory improvement.

Key words: children, Fanconi—Bickel syndrome, hepatomegaly, SLC2A2, GLUT2, monosaccharide transport, proximal tubular dysfunction, free carnitine.

Наследственные заболевания встречаются в практике каждого педиатра. Можно выделить две важнейшие особенности наследственных болезней детского возраста: во-первых, они манифестируют в разные возрастные периоды, начиная от новоро-жденности до подросткового возраста, и, во-вторых,

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 3:65-70

Адрес для корреспонденции: Новиков Петр Васильевич — д.м.н., проф., рук. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.н.с. того же отделения Яблонская Мария Игоревна — к.м.н., ст.н.с. того же отделения Новикова Ирина Михайловна — к.м.н., врач того же отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Захарова Екатерина Юрьевна — к.м.н., рук. лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН Осавчук Елена Александровна — асп. того же учреждения 115408 Москва, ул. Москворечье, д. 1

нередко протекают под «маской» ненаследственной патологии, что создает значительные дифференциально-диагностические трудности. Так, наследственные болезни обмена веществ протекают под «маской» детского церебрального паралича, наследственные рахитоподобные болезни — под «маской» хорошо известного педиатрам рахита и т. д. К числу таких патологических состояний относится синдром Фан-кони — Биккеля, который может первоначально манифестировать как рахитоподобное заболевание или тяжелый рахит, однако по мере прогрессирова-ния появляются симптомы, не свойственные этим заболеваниям, — выраженная гепатоспленомегалия, гипогликемия, резкая задержка роста и др. Это приводит к тому, что точный диагноз длительное время не устанавливается.

Нами наблюдался случай болезни Фанкони — Биккеля, который впервые был диагностиро-

ван в специализированной генетической клинике. Приводим клиническое описание.

Алина Ж. 7 лет поступила в клинику с жалобами родителей на отставание ребенка в росте, деформации скелета, полиурию и полидипсию. В родословной данный случай расценивается как спорадический. Родители пробанда в кровном родстве не состоят.

Девочка родилась от 1-й физиологически протекавшей беременности, срочных родов. Масса тела ребенка при рождении 3050 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 9/9 баллов. К груди была приложена в родильном зале, на грудном вскармливании находилась в течение первого месяца жизни, далее была переведена на искусственное вскармливание. Психическое развитие ребенка протекало без отклонений от возрастной нормы. С рождения обращала на себя внимание повышенная потливость, в первом полугодии жизни появились полидипсия и полиурия. Со второго полугодия стала очевидной задержка моторного и физического развития девочки: самостоятельно начала сидеть с 10 мес жизни, ходить — с 1 года 8 мес, в возрасте 1 года длина тела составляла 65 см, масса — 8000 г. К годовалому возрасту сформировались выраженные рахитические деформации скелета. В 5 лет перенесла закрытый перелом средней трети левого бедра.

При лабораторном обследовании пробанда по месту жительства выявлено повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкаль-циурия, ацетонурия. Девочка была консультирована в Российской детской клинической больнице, где диагностирована тубулопатия и рекомендован прием активных метаболитов витамина D и препаратов кальция. Однако значительной положительной динамики в физическом развитии, в уменьшении выраженности скелетных изменений и со стороны лабораторных показателей не наблюдалось. Генез заболевания оставался неясным, и ребенок в возрасте 7 лет был направлен в МНИИ педиатрии и детской хирургии.

При обследовании в клинике обращало на себя внимание значительное отставание в физическом развитии: рост девочки составлял 93 см, масса тела была 14,7 кг (показатели менее 3-го перцентиля). Имелись выраженные рахитические деформации скелета (см. рисунок): бочкообразная грудная клетка, варусно-вальгусные искривления нижних конечностей, «браслетки» в области лучезапястных суставов. Отмечалась полидипсия и полиурия — объем выпитой и выделенной жидкости за сутки составлял около 2 л. Кожные покровы бледные, чистые, подкожный жировой слой развит недостаточно. Дыхание везикулярное, частота дыханий 20—24 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений до 100 в минуту. Артериальное давление 80/50 мм рт.ст. Аппетит удовлетворительный. Живот увеличен в размерах,

Рисунок. Больная Ж. 7 лет.

безболезненный при пальпации; печень выступала из-под края реберной дуги на 10 см, селезенка пальпировалась на 3 см ниже края реберной дуги. Отмечалась диффузная мышечная гипотония, психоречевое развитие соответствовало возрасту.

Клинические анализы крови без изменений. В биохимических анализах крови обращало на себя внимание снижение уровня глюкозы натощак — от 2,8 до 3,3 ммоль/л (норма 3,9—5,8 ммоль/л), снижение уровня неорганического фосфора до 0,77 ммоль/л (норма 1,3—2,26 ммоль/л), увеличение содержания триглицеридов до 3,87 ммоль/л (норма до 1,7 ммоль/л), холестерина до 6,8 ммоль/л (норма до 6,7 ммоль/л), повышение активности тран-саминаз — аланинаминотрансферазы до 267 МЕ/л (норма до 45 МЕ/л), аспартатаминотрансферазы до 181 МЕ/л (норма до 40 МЕ/л), активности щелочной фосфатазы до 1700 МЕ/л (норма до 644 МЕ/л), незначительная гипокалиемия 3,47 ммоль/л (норма 3,7—5,12 МЕ/л). На фоне стандартного глюкозото-лерантного теста уровень глюкозы в крови нарастал до 8,3 ммоль/л через 60 мин и снижался до 7,0 ммоль/л через 120 мин; при этом выявлялось повышение молочной кислоты в сыворотке крови до 5,52 и 3,35 ммоль/л через 1 и 3 ч после нагрузки глюкозой соответственно (норма 1,0—1,7 ммоль/л). При оценке кислотно-основного состояния имел место субкомпенсирован-ный метаболический ацидоз с дефицитом оснований BEecf — 11,2 ммоль/л; ВЕ (В) — 9,3 ммоль/л (норма до —2,5 ммоль/л), рН крови 7,4 (норма 7,35—7,45).

Смотрите так же:  Контакт с больным ребенком ветрянкой

В клинических анализах мочи наблюдалась щелочная или нейтральная реакция, удельный вес коле-

бался от 1010 до 1032, протеинурия составляла от 0,06 до 0,104 г/л, определялись единичные лейкоциты, эритроциты и гиалиновые цилиндры. В суточном анализе мочи выявлена глюкозурия до 56 ммоль/л (3—4%). Кетонурия не зарегистрирована. В биохимических анализах мочи была повышена экскреция кальция до 6 ммоль/сут (норма 1,5—4 ммоль/сут) и неогранического фосфора, клиренс которого составил 0,54 мл/с (норма 0,1—0,3 мл/с), определялась генерализованная гипераминоацидурия при нормальном содержании аминокислот в крови. Фильтрационная функция почек не нарушена, скорость клу-бочковой фильтрации по Шварцу 111 мл/мин (норма 90—120 мл/мин).

Исследование содержания свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии (см. таблицу) выявило резко выраженное снижение уровня свободного карнитина в сыворотке крови до 9,8 мкмоль/л (норма>20 мкмоль/л). Содержание общего карнитина было на нижней границе нормы. Расчеты показали, что у ребенка резко повышена доля связанного карнитина (ацилкарнити-нов), достигающая 73% (в норме около 20%), и увеличено отношение ацилкарнитинов к свободному кар-нитину до 2,7 (в норме не выше 0,4—0,6). Эти данные указывали на выраженную недостаточность карнити-на и нарушение его функции.

Результаты ультразвукового исследования подтвердили наличие у ребенка гепатомегалии. Размеры печени значительно увеличены: косой вертикальный размер 15,5 см (норма 10,8 см), I сегмент составлял 40% (норма до 30%), нижний край выступал из-под реберной дуги на 10 см, эхогенность паренхимы обычная, эхоструктура несколько неоднородная за счет точечных участков повышенной эхогенности. Сосуды и протоки печени не расширены. Размеры селезенки соответствовали возрасту. При ультразвуковом исследовании выявлено увеличение размеров поджелудочной железы: головки до 20 мм, тела до 11 мм, хвоста до 12 мм; повышение эхогенности поджелудочной железы и диффузная неоднородность ее эхострук-туры. Отмечено увеличение размеров почек: правой до 10,0×5,9×3,8 см; левой до 10,2×5,7×4,0 см и увеличение суммарного соотношения объема обеих почек

к массе тела (почечного индекса) до 1,63% от массы тела (норма 0,4—0,6%). Паренхима почек утолщена, в пирамидках визуализировались множественные ги-перэхогенные включения до 0,3 см в диаметре.

По данным рентгенологического исследования трубчатых костей были выявлены: выраженный осте-опороз; рахитоподобные изменения в виде дискор-дантных деформаций голеней, расширения метафи-зов, широких и «разлохмаченных» зон роста костей голеней и кистей; отставание костного возраста, который соответствовал 3 годам.

На электрокардиограмме отмечено учащение синусового ритма до 105—118 в минуту, диффузное ухудшение процессов реполяризации миокарда в вертикальном положении, вторичное удлинение интервала Q — T, что было расценено как электрокардиографические признаки электролитных нарушений. По данным эхокардиографии выявлен пролапс митрального клапана, дисфункция трикуспидального клапана, незначительная дилатация левого желудочка без нарушения сократимости миокарда.

Учитывая совокупность клинических признаков и результатов лабораторного исследования, дифференциальный диагноз проводили с синдромом Дебре де Тони — Фанкони, тирозинемией I типа, гликогенозом I типа и синдромом Фанкони — Бик-келя. Наличие у ребенка, помимо проксимальной тубулопатии, таких признаков, как гипогликемия, нарушенная толерантность к глюкозе и выраженная гепатомегалия, позволило усомниться в наличии у ребенка синдрома Дебре де Тони — Фанкони.

При тирозинемии I типа имеются симптомы поражения печени, почечных канальцев и рахитические деформации скелета. Однако для больных характерны метаболические кризы, сопровождающиеся резкой мышечной слабостью, рвотой, аутоагрессией; нарушения функции печени носят более тяжелый характер; частым признаком является гипокоагуляция, в анализах крови наблюдается повышенная концентрация тирозина, метионина и фенилаланина.

У детей с гликогенозом I типа (болезнь Гирке) манифестация заболевания отмечается в раннем возрасте, имеется задержка физического развития, увеличение размеров печени и почек, гипогликемия,

Таблица. Показатели карнитина и ацилкарнитинов в крови у ребенка Ж.

Показатели Возраст ребенка Норма

7 лет 8 лет 9 лет

Свободный карнитин (С0), мкмоль/л 9,8 16,5 15,3 >20

мкмоль/л 26,7 37,5 73,3 19—20

% от общего карнитина 73 69 70

Отношение ацилкарнитины/С0 2,7 2,3 2,4 20мкмоль/л). При этом содержание общего карнитина достигло средних нормальных показателей. Доля связанного карнитина немного снизилась до 69—70%, также несколько снизился коэффициент ацилкарнитины/свободный карнитин (см. таблицу).

При ультразвуковом исследовании отмечено незначительное уменьшение размеров печени: косой вертикальный размер 12,3 см, I сегмент 33%, печень выступает из-под края реберной дуги на 6 см. Нормализовались размеры поджелудочной железы. Сохраняется увеличение объема почек, гиперэхогенные включения в корковом слое и пирамидках. По данным рентгенологического исследования трубчатых костей на фоне терапии нормализовалась картина структуры метафизов, но сохраняются признаки выраженного системного остеопороза.

Таким образом, в целом отмечена положительная динамика состояния ребенка.

Из литературы известно, что синдром Фанкони — Биккеля впервые был описан в 1949 г. G. Fanconi и H. Bickel [2]. В клинической картине заболевания наблюдалось сочетание гликогеновой болезни с канальцевой нефропатией у мальчика, рожденного от кровнородственного брака. У пациента были выявлены массивная гепатомегалия, тяжелый гипо-фосфатемический рахит и задержка роста вследствие проксимальной тубулярной дисфункции. Болезнь получила название гепаторенальный гликогеноз с синдромом Фанкони. Значительно позже в 1987 г. было предложено наименование заболевания «синдром Фанкони — Биккеля» [3] (OMIM № 227810), или болезнь накопления гликогена XI типа (МКБ 10 E74.0). Однако использование последнего названия в настоящее время не рекомендуется, так как накопление гликогена при этом заболевании связано не с дефектом функции ферментов, участвующих в деградации моносахаридов, а является вторичным по отношению к нарушению их транспорта.

Синдром Фанкони — Биккеля относится к редким заболеваниям. К 2007 г. имелись сообщения о 112 случаях в разных регионах мира (Европа, Турция, Израиль, Ближний Восток, Северная Африка, Япония, Северная Америка) [4]. Вследствие непереносимости галактозы и повышенного уровня галактозы в крови синдром Фанкони — Биккеля у больных может быть обнаружен в процессе неонатального скрининга

на галактоземию, и за последнее десятилетие таким образом было выявлено несколько пациентов [5].

Синдром Фанкони — Биккеля наследуется по ау-тосомно-рецессивному типу [3, 6]. Заболевание обусловлено дефицитом переносчика глюкозы GLUT2 ^С2Л2). Ген GLUT2 ^С2Л2), кодирующий данный белок, локализован на длинном плече хромосомы 3 в регионе 3q26.1-q26.3 [7]. У пациентов с синдромом Фанкони — Биккеля описано более 45 различных мутаций, около половины из них относятся к однонуклеотидным заменам [1; 8].

Белок GLUT2 осуществляет облегченный транспорт глюкозы через мембрану клеток. Он обеспечивает двунаправленный поток глюкозы внутрь клетки и из нее, а также является переносчиком других поступающих с пищей моносахаридов, таких как фруктоза и галактоза, в пределах их физиологических концентраций [10]. Наибольшая экспрессия GLUT2 наблюдается в гепатоцитах, р-клетках поджелудочной железы, базолатеральных мембранах клеток кишечника и эпителия почечных канальцев, т. е. в тканях, играющих ключевую роль в метаболизме моносахаридов, поступающих с пищей [10]. Белок GLUT2 функционирует также как мембранный рецептор глюкозы, который в соответствии с ее уровнем передает сигнал, модулирующий функции клетки, а именно поступление глюкозы (и галактозы) в печень, мобилизацию глюкозы из гликогена, секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, почечную реабсорбцию и кишечную абсорбцию глюкозы и галактозы.

При синдроме Фанкони — Биккеля вследствие нарушения функции белка GLUT2 уменьшается захват моносахаридов печенью, что ведет к гипергликемии и гипергалактоземии после еды. Этому же содействует снижение секреции инсулина. Вследствие нарушения транспорта глюкозы из клеток печени развивается гипогликемия натощак, повышается внутриклеточное содержание глюкозы и ингибируется деградация гликогена, обусловливая его накопление и развитие гепатомегалии. Гипогликемия усиливается потерей глюкозы через почки вследствие дефекта транспорта глюкозы и галактозы в клетках проксимальных канальцев. Степень нарушения абсорбции моносахаридов в кишечнике недостаточна для предупреждения гипергликемии. Тем не менее нарушение транспорта моносахаридов из энтероцитов может вести к накоплению в них гликогена, следствием чего является диарея, которая наблюдается у части больных [6, 10, 11].

При дефиците белка GLUT2 помимо почечной глюкозурии и галактозурии происходит более глубокое нарушение функции проксимальных канальцев почек: фосфатурия, сопровождающаяся снижением содержания неорганических фосфатов в крови, ведет к развитию рахита; потеря бикарбонатов с мочой

Смотрите так же:  Зеленые сопли и кашель с мокротой

приводит к развитию умеренного метаболического ацидоза; увеличение осмотического диуреза проявляется полиурией [3, 4]. Существенных нарушений метаболизма фруктозы при синдроме Фанкони — Бик-келя не наблюдается [3].

Начальные симптомы заболевания обычно появляются у детей на первом году жизни, в возрасте от 3 до 10 мес в виде периодической гипертермии, плохого аппетита, рвоты, задержки роста и статико-моторного развития, рахитических изменений скелета. Позже отставание в росте становится все более значительным, обращает внимание большой растянутый живот, определяется гепатомегалия, наблюдается полиурия. Характерны остеопороз, нередко сопровождающийся переломами трубчатых костей, рахитические изменения костей, задержка прорезывания зубов, отставание полового развития. Иногда наиболее яркими признаками заболевания служат симптомы мальабсорбции [3, 4]. По данным R. Santer и соавт. [8], гепатомегалия может не являться обязательным условием для диагностики данного синдрома в младенческом возрасте. Катаракта не характерна [3].

Печень и почки увеличены в размерах в связи с накоплением гликогена, структура которого не нарушена. В почках гликоген накапливается в клетках проксимальных канальцев. Прогноз для жизни относительно благоприятный. С возрастом состояние может стабилизироваться, размеры печени несколько уменьшаются [3].

Лабораторные исследования выявляют гипогликемию, кетонурию и низкий уровень лактата натощак, тогда как после еды происходит выраженное повышение уровня глюкозы, галактозы и лактата. В сыворотке крови у больных снижен уровень неорганического фосфора, умеренно повышено содержание холестерина, общих липидов, активности щелочной фосфатазы; выявляется умеренный метаболический ацидоз. Исследование мочи выявляет признаки дисфункции проксимальных канальцев почек — глюко-зурию, галактозурию и генерализованную гиперами-ноацидурию, повышение экскреции неорганических фосфатов, кальция, мочевой кислоты; непостоянно может определяться легкая протеинурия. Скорость клубочковой фильтрации остается нормальной или может быть слегка сниженной [4, 12].

Лечение заболевания не разработано. Симптоматическая терапия направлена на уменьшение дегидратации, восполнение дефицита электролитов, включение препаратов витамина D. Диетотерапия строится по типу диабетической: частое питание небольшими порциями с ограничением в рационе глюкозы и кето-генных продуктов. В качестве альтернативного источника моносахаридов используется фруктоза. Получен благоприятный эффект от приема продуктов, содержащих кукурузный крахмал, что обеспечивает медленное высвобождение глюкозы и предупреждает гипоглике-

мию [3, 4, 13]. Четких указаний на необходимость ограничения приема галактозы нет.

В литературе отсутствуют сведения об уровне карнитина в крови у детей с синдромом Фанкони — Бик-келя. В то же время известно о дефиците свободного карнитина при проксимальной тубулопатии, характерной для первичного и вторичного (например, при цистинозе) синдрома Дебре де Тони — Фанкони. У таких больных низкий показатель карнитина в крови является следствием дефекта его реабсор-бции в проксимальных канальцах, тогда как в норме не менее 97% свободного карнитина подвергается ка-нальцевой реабсорбции [14—16]. Гипокарнитинемия

при синдроме Фанкони — Биккеля, по-видимому, имеет сходный патогенез, обоснованность назначения препарата левокарнитина не вызывает сомнения.

Таким образом, в связи с редкостью патологии, наличием характерного симптомокоплекса и малой известностью синдрома Фанкони — Биккеля для педиатров мы сочли необходимым привести собственное клиническое наблюдение и данные анализа современной литературы. Катамнестическое наблюдение за ребенком показывает важность точного установления диагноза и дальнейшего поиска патогенетических механизмов синдрома Фанкони — Биккеля для разработки более эффективных способов терапии.

2. Fanconi G., Bickel H. Die chronische Aminoacidurie (Aminosaeurediabetes oder nephrotischglukosurischer Zwergwuchs) bei der Glykogenose und der Cystinkrankheit. Helv Pediat Acta 1949; 4: 359—396.

3. Manz F., Bickel H, Brodehl J. et al. Fanconi-Bickel syndrome. Pediat Nephrol 1987; 1: 509—518.

4. Karande S, Kumbhare N, Kulkarni M. Fanconi-Bickel Syndrome. Indian Pediat 2007; 44: 3: 223—225.

5. Muller D, Santer R., Krawinkel M. et al. Fanconi-Bickel syndrome presenting in neonatal screening for galactosaemia. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 607—608.

6. Santer R., Schneppenheim R., Dombrowski A. et al. Mutations in GLUT2, the gene for the liver-type glucose transporter, in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Nat Genet 1997; 17: 324—326.

8. Santer R., S, Kinner M. et al. The mutation spectrum of the facilitative glucose transporter gene SLC2A2 (GLUT2) in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Hum Genet 2002; 110: 21—29.

9. Takeda J., Kayano T., Fukomoto H, Bell G.I. Organization of the human GLUT2 (pancreatic beta-cell and hepatocyte) glucose transporter gene. Diabetes 1993; 42: 5: 773—777.

10. Leturque A., Brot-Laroche E., Le Gall M. GLUT2 mutations, translocation, and receptor function in diet sugar managing. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296: 5: E985—992.

11. Santer R., Calado J. Familial Renal Glucosuria and SGLT2: From a Mendelian Trait to a Therapeutic Target. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1: 133—141.

12. Santer R, Schneppenheim R., Suter D. et al. Fanconi-Bickel syndrome—the original patient and his natural history, historical steps leading to the primary defect, and a review of the literature. Eur J Pediat 1998; 157: 783—797.

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони относится к рахитоподобным состояниям, которые развиваются при наличии наследственного дефекта ферментной системы.

История изучения

Впервые симптомы данной патологии были описаны совместными усилиями французского педиатра Дебре, итальянского специалиста де Тони и швейцарского клинициста Фанкони в тридцатых годах прошлого столетия.

Этиология и патогенез

Недостаточность ферментных систем проксимальных отделов канальцев почек возникает вследствие генетического дефекта, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Наследственная энзимопатия становится причиной нарушения работы транспортных систем, обеспечивающих выведение из почечных канальцев аминокислот, глюкозы и фосфатов. Вследствие этого наследственного дефекта формируется интерстициальный фиброз, почечные канальцы расширяются, имеет место атрофия тканей, в клеточных структурах интерстициальной ткани выявляются кристаллы цистина.

Эпидемиология

Данная патология регистрируется в популяции с частотой один случай на 20-40 тысяч человек. Клинические проявления наследственного дефекта регистрируются только в ситуациях, когда ребёнок наследует патологический ген от обоих родителей.

Клиническая картина

В настоящее время, в зависимости от времени появления первых симптомов, различают младенческую и позднюю формы данного синдрома.

Первые симптомы младенческой формы данного заболевания появляются на втором году жизни. Чаще всего это нарушение аппетита, частая рвота, отставание в физическом и умственном развитии, частые инфекционные заболевания с тяжёлым течением.

В дальнейшем, по мере нарушения обменных процессов в организме, на первый план выступают симптомы пропорционального нанизма, почечной недостаточности и изменения скелета, похожие на те, что формируются при рахите.

Развитие клинической картины поздней формы патологии происходит после третьего года жизни ребёнка. Она характеризуется медленным ухудшением общего состояния, постепенным нарастанием симптомов остеомаляции, появлением признаков гипокалиемического паралича. Для данной формы характерна полидипсия и полиурия, выраженные деформации трубчатых костей, карликовость, снижение концентрации калия, кальция, глюкозы и фосфора в сыворотке крови. Деформация скелета чаще всего имеет вид кифоза и кифосколиоза.

У детей с синдромом де Тони-Дебре-Фанкони нередки патологические переломы. Иногда первым симптомом является глюкозурия. В дальнейшем происходит нарушение концентрационной функции почек, что проявляется, прежде всего, снижением относительной плотности мочи.

Диагностика

Диагноз считается правомочным только при наличии триады симптомов, к которым относится выраженная аминоацидурия, нарушение структуры костной ткани вследствие гипофосфатемии, почечная глюкозурия.

При проведении дифференциальной диагностики с другими тубулопатиями, синдром де Тони-Дебре-Фанкони несложно отличить по нарушению различных функций дистальных и проксимальных отделов нефрона. Рентгенография позволяет выявить рентгенологические признаки остеопороза и несостоятельность метаэпифизарных зон роста.

Лечение

Диетотерапия является важнейшей составляющей комплексной терапии данного патологического состояния. Из пищевого рациона исключают простые углеводы и ацидогенные аминокислоты, стараются увеличить содержание продуктов, богатых ионами фосфора. Количество белков должно соответствовать возрастным нормам.

Водный режим следует соблюдать скрупулёзно, так как дети с данной патологией нуждаются в достаточном количестве жидкости. Из фармакологических средств назначаются препараты кальция, обязательным является употребление возрастных доз витамина D.

Прогноз

В настоящее время описаны случаи значительного улучшения состояния ребёнка после восьми лет. Однако, при несоблюдении медицинских рекомендаций развиваются симптомы хронической почечной недостаточности, явления интерстициального нефрита, что существенно ухудшает прогноз.

Вы можете посмотреть комментарии или написать свой.